血清褪黑素水平对自发性脑出血患者死亡率的

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自发性脑出血（intracerebralhemorrhage,ICH）作为出血性卒中的一种，因其极高的致死率和致残率成为严重危害人类健康的疾病之一，因此对患者预后、病情进展的判断，就更加显得重要。之前研究认为相对于存活的ICH患者，死亡ICH患者血清中褪黑素更高。基于之前研究的不足，本研究通过多中心研究探索ICH患者在起病后7天的血清褪黑素水平是否存在差异，以及是否可用于预测ICH患者死亡率。研究共观察6医院的幕上ICH患者（GCS9分以下认为重症患者），测量了入院后第一、第四、第八天的褪黑素水平。研究得出结论重症ICH患者7日内血清褪黑素水平在死亡患者更高，并可对患者死亡率提供一定预测帮助。相关结果发表在年8月的NeurologicalSciences。

PMID：研究背景

ICH是造成卒中患者致死、致残的重要原因，在造成不良预后的同时也占据了极大的社会资源。而ICH引发的继发性损伤，包括不同通路介导的神经炎反应、氧化应激损伤、DNA破坏、线粒体损伤以及神经元凋亡等，都对患者预后产生重要影响。

褪黑素（Melatonin）是一种脂溶性激素，由松果体、骨髓、胸腺等器官产生。褪黑素不仅对睡眠起到调节作用，对抗炎、抗氧化、抗凋亡等作用都有一定调控作用。例如在ICH的动物研究中，褪黑素注射可表现出抗炎、抗氧化等属性。而相关临床研究也发现，ICH死亡患者比生存患者血清褪黑素水平更高。因此本研究基于之前研究的结果和不足，通过多中心研究观察ICH患者7日内血清褪黑素水平，明确生存和死亡ICH患者血清褪黑素之间是否存在差异；以及血清褪黑素对死亡率预测是否有价值。

研究方法

研究设计及参与患者

共有6医院参与本研究，研究时间窗为至年。患者纳入标准为：GCS9分的幕上ICH患者（重症ICH患者）。排除标准为：脑梗引发的脑出血、炎症疾病、创伤性ICH、恶性肿瘤以及妊娠等。同时，由于纤溶蛋白治疗、抗凝治疗、颅内动脉瘤等引发的ICH同样也被排除研究。

变量记录

GCS、吸入氧浓度、动脉氧分压、Na离子浓度、INR、乳酸浓度、纤维蛋白、肌酐、APTT等凝血指标均被规范化记录。同时，基线信息包括年龄、性别、出血位置等也都予以严格记录。生存记录时间为起病后30日。

血清褪黑素记录时间：所有重症ICH患者第一日、第四日以及第八日的血清褪黑素水平。储存方法为-80℃，通过试剂盒标准化测量浓度。

研究结果

研究共纳入位患者，都为GCS9分的重症患者。包括死亡的64位以及53位存活患者。死亡ICH患者血清褪黑素水平在第一日、第四日以及第八日都较生存患者低（p0.）。通过多元回归，我们发现血清褪黑素水平与ICH患者30日死亡率、控制中线移位、ICH评分、早期ICH血肿清除以及血糖水平相关（OR=8.；95%CI=2.-32.；p=0.）。通过AUC曲线面积（95%CI）计算发现血清褪黑素可在第一日（0.83-0.95；p0.）、第四日（0.87-0.98；p0.）以及第八日（0.81-0.96；p0.）对重症ICH患者死亡具有预测价值。

表1，纳入患者基线信息

表2，30日死亡率的多元分析

图1，重症ICH生存、死亡患者在起病第1、4、8日的血清褪黑素对比

表3，起病1、4、8日血清褪黑素对ICH重症患者30日死亡率预测能力及拐点值

研究结论

本研究提供了新的证据，认为ICH重症死亡患者在起病7日内，任意时间抽取血清褪黑素水平都高于存活患者。该结论对重症ICH患者的死亡率具有一定预测价值。讨论与阅读体会

ICH对人类的危害不言而喻，其极高的致死率和致残率是严重的影响人类健康和生存质量，并对家庭、社会造成极大的负担。因此在患者起病时，对其预后的准确预判、对相关并发症发生潜在风险的预测，在患者诊疗过程中都起到了不可替代的作用。

因此众多研究对ICH预后的潜在预测因子做出了研究。但是截至目前尚无特异性和敏感性均让人满意的指标。包括基线数据里的超高收缩压、凝血功能等都对ICH患者预后有一定价值，但是这些指标都对采集时间、地点等有较严格要求，例如到院时的数据等。

本研究得出结论重症ICH死亡患者前7日任意时间点的血清褪黑素水平都可能较生存者更高。该结论是文献中并不常见的。并通过拐点值，对死亡情况做出预测。研究在到院第1、4、8日采集褪黑素水平，通过计算拐点值、行敏感性和特异性分析，结果也比较令人满意。

褪黑素作为调节睡眠的重要激素，相关研究认为褪黑素对抗氧化等作用也具有一定作用。ICH患者除血肿引发的原发性损伤外，炎症、抗氧化等继发性损伤也是影响预后的重要因素。因此可以认为褪黑素水平与这些表现相关，但是具体机制尚不明确。因为有一些研究认为褪黑素对抗氧化等起着保护作用，而有些研究则认为是有害作用。其潜在机制可能是褪黑素可通过不同的信号通路对炎症、凋亡、线粒体破坏等予以调控。本文已经建立了相关表型链接，而具体机制则有待进一步探索。

但是研究也存在一定的潜在偏移风险，例如GCS大于9分的相对轻症ICH患者，以及将9分以下分为更细的3-6、7-9的亚组分析；以及各中心数据的独立分析，是否仍符合该结果也值得进一步探讨。这些研究设计上的缺失对研究结果存在潜在的影响因素。

赵剑斓，神经外科学博士，毕业于医院，导师胡锦教授。

主要研究方向为自发性脑出血及神经重症的基础和临床研究。

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