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创伤性癫痫病发机制研究新进展
创伤性癫痫病发机制研究新进展
创伤性癫痫(posttraumaticepilepsy，PTE)是指继发于外伤脑损伤(traumaticbraininjury，TBI)的反复出现的自发性癫痫发作。PTE是中青年人群产生癫痫的最主要缘由。其病发机制复杂，触及多种病理生理机制，目前仍没法完全阐明。本文现就PTE产生机制领域的研究进展综述以下。
1、兴奋性突触癫痫疾病产生的本质缘由是由中枢神经系统兴奋性与抑制性平衡的失调造成的，也就是说能引发神经系统兴奋性增强或抑制性减弱的各种因素都有可能引发癫痫。PTE的产生也不例外。大量的实验研究结果表明。轴突发芽和新的兴奋性突触连接的构成是PTE产生的关键。如在经典PTE模型——皮质离断模型中，人们发现损伤区域的轴突终末出现发芽现象，表现为与轴突终末生长相干的蛋白GAP43被重新激活；损伤后第3天，中间神经元和锥体细胞神经微丝蛋白表达开始增加，并延续数周；损伤后2～3周，皮质V层锥体细胞的兴奋性突触后电流的频率明显增加．并伴随轴突增长、轴突分枝和突触数量增多等。利用游离谷氨酸激光扫描光刺激技术，可以更清楚地观察到皮质离断模型中的突触连接情况，致痫灶内锥体细胞的兴奋性连接数量显著增加，电生理记录到的兴奋性突触后电位的波幅也明显增高。这些研究结果证实解剖学上观察到的轴突发芽是新生的具有功能的，可以反复过度兴奋，产生痫样放电。因此，兴奋性突触作用的增强在PTE的产生中起到了重要作用。
2、γ1氨基丁酸能抑制作用y-氨基丁酸(GABA)受体介导的突触后抑制作用在正常的脑功能和癫痫的病发中都具有非常重要的作用。通过药物阻断GABA能神经传递可以引诱急性痫性放电和癫痫发作，说明去抑制是癫痫发作的另一个关键因素。在不同的PTE模型和脑外伤后继发癫痫患者的相干研究中都发现存在GABA能抑制作用的减弱，包括抑制性中间神经元的缺失、连接特性和解剖学结构的改变，和突触后GABA受体的异常等。
高频棘波(fast—spiking，FS)中间神经元是一种GABA能抑制性神经元，其神经末梢主要与锥体细胞的胞体形成突触连接，通常含有高密度的钠泵（Na-K-ATP酶)，泵的活性可以避免高频棘波放电进程中的过度去极化，即痫性放电。研究发现，临床患者致痫灶标本内FS中间神经元的轴突终末Na-K-ATP酶的含量显著下落，使抑制性神经递质的释放减少，神经抑制作用被削弱。有研究报导在PTE模型中，FS中间神经元的解剖结构也产生了改变。表现为轴突长度缩短、树突变细和分支减少，进而由其构成的抑制性突触连接数量减少。显微视察FS中间神经元时，发现突触前每微米轴突长度上的终扣总数量没有明显变化；但将突触前终扣分为“大”(直径1mm)和“小”(直径1mm)2类时，却发现大终扣的数量明显减少，而小终扣的数量相应增加，广泛增多的小终扣将进一步减弱神经抑制作用。电生理视察还发现FS中间神经元GABA释放率减小。FS中间神经元的上述改变共同致使了其对兴奋性锥体细胞的抑制性作用的减弱。
3、兴奋性神经递质谷氨酸谷氨酸(Glu)是最主要的兴奋性神经递质，细胞内外Glu通过神经元和胶质细胞上蛋白通道的转运而保持平衡。脑外伤后，大脑新皮质上细胞外Glu水平迅速升高。其缘由可能是细胞的损伤和损伤后的过度突触活动，使得神经元和胶质细胞对Glu的释放增多而再摄取减少。进而Glu能受体被过度兴奋，终究致使神经元损伤或死亡，被称为兴奋性毒性。这类兴奋性毒性是脑外伤后各种病理改变的一个主要原因。研究还发现脑外伤作为一种应激因素，可以直接增强Glu能受体通道的活性，使得脑组织所承受的兴奋性毒性进一步加重。并且，长时间的Glu平衡失调将延续影响神经元兴奋性，破坏神经系统兴奋性与抑制性平衡，致使癫痫产生。
4、钙离子内流尽人皆知，钙离子(Ca2+)的过度内流在癫痫的产生上起了重要作用。在细胞水平上，癫痫的病发是由于神经元过度的自发性放电造成的，其基础是短暂的Ca2+内流引发的细胞去极化。当这类去极化到达一定程度时。将触发Na+内流，从而引发一系列迅速的爆发式去极化进程，终究致使大量神经元同步痫样放电。而过度的Ca2+内流主要通过Ca2+通道的功能异常得以实现，包括电压依赖性钙离子通道(voltagedependentcalciumchannel，VDCC)与受体门控性钙离子通道(receptoroperatedcalciumchannel，ROCC)的功能异常。同时，Faria等报导在PTE模型中，作用于皮质V层椎体细胞的突触前GABA能终末端上的Ca2+通道产生异常，致使神经系统抑制性作用减弱。
另外，前面提到的脑外伤后迅速提高的细胞外Glu水平也是通过影响Ca2+通道而发挥作用的。Glu与N-甲基--D-天门冬氨酸(NMDA)受体结合后，激活ROCC。可以引发Ca2+内流。同时，当Glu与海人酸(KA)受体、使君子酸(QA)受体结合时，激活Na+通道，细胞膜去极化，当膜电位到达一定程度时，VDCC被激活开放，进一步加重细胞外Ca2+内流，多途径引发的Ca2+过度内流终究共同致使神经元痫样放电。
5、钾离子平衡的变化(1)生理条件下和外伤后细胞内外的钾离子平衡
神经元活动时，钾离子(K+)被排出细胞外，在细胞间隙中积聚。由于细胞外K+浓度大大低于细胞内水平，所以即便细胞外K+浓度轻微升高也会致使K+跨膜梯度的显著改变。神经元的兴奋性、静息膜电位及抑制性突触后电位均有赖于K+跨膜梯度的稳定，所以细胞外K+浓度必须被高效精确的调理。细胞对K+浓度的调理主要有以下3种机制。
1．Na+-K+泵对K+的再摄取：Na+-K+泵即Na+-K+ATP酶，可将Na+泵出细胞、K+泵入细胞，由ATP供能。创伤后组织内ATP减少，Na+-K+泵活性下落，从而削弱对胞外K+再摄取的能力叫。
2．氯化钾的净摄取：正常情况下，K+还能够以氯化钾的情势进人细胞内。但在创伤后的新皮质和海马的胶质细胞中却发现了氯化钾的大量积聚，影响了依托氯化钾的K+调节作用。
3．细胞间隙缓冲机制：胶质细胞具有的细胞间隙缓冲机制可使细胞外局部堆积的K+重新散布，保持K+的电化学梯度。在对液压冲击脑损伤(fluidpercussioninjury，FPI)造成的PTE模型研究中发现，神经胶质细胞膜的内向调理能力产生障碍，通过离子通道主动摄取艮的能力明显减弱，使得具有积极缓冲作用的K+内流停止。
综上。不难看出在脑外伤后上述3种K+的调理机制都产生了异常，致使细胞外K+的积聚。
f2)细胞外K+积聚的影响
细胞调理K+平衡能力的下降在PTE的病发中起到了重要作用。有研究发现，细胞外K+浓度轻度升高就可以在海马脑片上引发出爆发样痫性放电。但是对这1现象的产生机制却有着不同的解释。传统观点认为细胞外K+浓度的升高可以通过下降GABA介导的突触后抑制性电位幅度引发痫样电活动。新的研究观点则认为神经络的兴奋性是由神经元之间的连通性和单一神经元的爆发放电特性所决定的。这类观点将神经元分为两大类：一类是规律活动的非爆发性神经元，阈上刺激会激起其产生相应的动作电位，大部分神经元都属于此类。另外一类是爆发性神经元，它们可在膜缓慢去极化后产生一簇波，此类神经元散在散布于新皮质和海马中，特别多见于新皮质V层和海马CA3区。这2种神经元不是固定不变的，非爆发性神经元可以向爆发性神经元转变，但这类转变遭到细胞外K+浓度的调控。细胞外K+浓度升高时，可以促使非爆发性神经元转变为爆发性神经元，进行簇状的过度放电。综上可见，外伤后脑微环境中离子平衡产生改变，K+在细胞外积聚，致使神经元过度兴奋、同步化，进而引发癫痫发作。
6、海马神经元选择性海马神经元缺失是一种经典的癫痫结构改变。在中度颅脑外伤患者中就可以出现海马硬化和海马神经元缺失。在多种PTE模型中，也观察到海马Hilar区神经元的急性缺失。由于海马Hilar区神经元主要对齿状回起抑制作用，其缺失直接致使海马齿状回的兴奋性增高，可以致使癫痫发作。
另外，创伤后海马神经元的变化特点极可能是造成PTE存在潜伏期的缘由。颅脑外伤后海马Hilar区神经元急性损伤，使得齿状回的抑制作用立即丧失，进而致使了初期癫痫的产生。创伤后急性缺失的神经抑制作用通过苔藓纤维出芽，引发抑制性中间神经元兴奋性升高，在一段时间内保持了神经系统兴奋性与抑制性平衡。因此，潜伏期进程中没有癫痫发作。而潜伏期中的新突触构成、神经元络重建及海马结构改变将终究致使癫痫产生。
7、脑组织结构变化脑外伤后皮质瘢痕的构成是产生癫痫的重要缘由之一。正常皮质具有软脑膜动脉和丰富的毛细血管，而瘢痕和正常皮质之间的中间区，只有软、硬脑膜动脉的吻合，缺少毛细血管，并可见神经元和髓鞘的破坏和神经元突触的再生。中间区的血流量只有正常脑组织的1/50，缺血造成的进行性灰质萎缩、胶质增生和瘢痕构成，将周围组织向瘢痕中心牵拉，加上血管搏动的作用，对中间区神经元树突构成机械性张力，而树突对这类张力作用很敏感，促使中间区成为致痫灶。
脑外伤引发的原发性和继发性脑损伤都可以造成神经元本身及其周围胶质细胞和血管组织的改变，促使神经元超同步化的过度放电。正常神经元轴突发出分枝，通过中间神经元组成的反馈回路，可以反过来抑制神经元本身的兴奋性。这类侧支抑制在兴奋性异常升高时的作用最为显著。脑外伤时这些侧支首先遭到影响，失去抑制性作用。造成神经元的过度兴奋，癫痫发作。另外，脑外伤时皮质顶树突的损伤可以引发局灶神经元延续去极化，不断放电，刺激下游神经元，使其异常兴奋，对癫痫发作起到了增进作用。
8、生物代谢相干的变化(1)生物化学变化
脑外伤后，机体代谢功能产生紊乱，堆积的自由基及其脂质过氧化作用会增进伤后致痫灶的构成。外伤引发的脑实质出血和随之出现的含铁血黄素沉积也是重要的致痫因素。将血红蛋白或铁盐注入鼠脑皮质，可构成慢性致痫灶：向新皮质注入高铁或亚铁氯化物也可以引发脑电图出现局灶性痫样放电。含铁血黄素的沉积可引发单价氧化还原反应，产生多种自由基。自由基又可以引发过氧化反应。使细胞膜内脂肪酸和脂质双链上亚甲基脱氢．加速脑内胍类化合物的生成。而胍类化合物是一种兴奋性神经递质可以促使癫痫发作。同时，脑外伤后伴随的乙酰胆碱结合能力障碍、天门冬氨酸水平升高和多种氨基酸代谢紊乱等也对致痫灶的构成起到了增进作用。
(2)血液循环变化
正常血液循环的变化都有可能致使神经元本身产生化学和电生理改变，进而引发痫性放电。急性脑出血时，脑内血液循环产生紊乱，一方面可以直接刺激神经元。引发异常放电；另一方面神经元氧和葡萄糖供给减少，代谢产物蓄积，可以增进癫痫发作。严重的脑外伤还可以引发损伤区神经元破坏和退行性变，和胶质增生，构成慢性癫痫病灶。继发的脑水肿及脑疝等引发的海马杏仁核区缺血硬化亦常致使慢性癫痫病灶的构成。
9、血脑屏障的破坏血脑屏障(blood-brainbarrier，BBB)是由脑微血管内皮细胞、星形胶质细胞终足和周细胞组成的弥散性屏障，其主要作用是选择性通透血液与脑组织之间的各种物资。近10余年，BBB的破坏在癫痫病发中的作用逐渐遭到研究者的认可和
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