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肠出血性大肠杆菌肠炎的研究进展
肠出血性大肠杆菌(EHEC)感染性腹泻是近年来新发现的危害严重的肠道传染病,该病可引起腹泻，其主要菌型EHECO能导致严重的并发症和后遗症，如出血性肠炎和溶血性尿毒综合征(HUS)，临床表现为三联征：急性肾损伤、血小板减少症和微血管溶血性贫血。重症病死率高，可达到5-10%。目前，EHEC大约有个O:H血清型，其中多个与人感染有关，而O：H7是引起欧洲大陆以外全球其他国家和地区暴发的主要血清型。自年美国首次发现该病引起的感染性疾病以来，英国、加拿大、日本等多个国家相继发生腹泻暴发和流行，其流行已成为全球性的公共卫生问题之一。中国-年江苏省徐州市首次报告从例腹泻患者中分离到5株O：H7。～年徐建国等分析了北京市分离自腹泻病人的株大肠杆菌，有l6株O：H7。～0年安徽、江苏、河南发生以HUS为主的疫情爆发，累计报告O：H7引起的HUS例，死亡例，病死率87.6％。病例集中在农村，占全部发病的77.10％。年全国将此传染病列入重点报告，1年后疫情趋于平稳。表明O:H7已逐渐成为威胁人群健康的重要公共卫生问题。
一、肠出血性大肠杆菌的病原学特征
EHEC的主要O抗原为、26、。分离出的主要致病菌株为O∶H7，其具有普通大肠杆菌的形态学特征，在普通琼脂培养基上能形成光滑性菌落，最适培养温度为37°C,超过45°C以上不能生长或生长不良，生化反应与大多数大肠杆菌没有区别，但不发酵或迟发发酵山梨糖醇和鼠李糖。在外环境中生存能力较强。EHEC能产生一种细胞毒素，对Hela细胞和非洲绿猴肾细胞均有毒性作用，在肠道能使肠粘膜细胞坏死，引起组织病变。分泌的毒素中有一种称志贺氏样毒素，与志贺痢疾杆菌I型产生的毒素相似，与肠壁组织的微血管内皮细胞上的受体结合，引起血管损伤，同时激发局部细胞因子TNF、LPS及IL1β增加。这些细胞因子又增强受体对毒素的敏感性，促使血管损伤进一步加重。此毒素尚作用于其他脏器内皮细胞，激发产生细胞因子，引起局部损伤。
二、肠出血性大肠杆菌感染的流行病学特征
1.传染源
EHECO的贮存宿主主要是牛，其他的反刍动物以及家禽家畜，如骆驼、羊、马、鹿、猪、狗、家兔、鸟类等为潜在的宿主,其能长期寄居在健康携带者和健康的牛、羊等动物的肠道中，因此无症状的带菌者和动物都可能是传染源。被污染的食物、水以及日常用品都可能成为传播因子。污染的肉类、肉制品、未经过巴氏消毒的牛奶、采摘过程中污染的水果和蔬菜、被污染的饮用水、娱乐场所用水和农田灌溉水均可引发疫情。人感染的潜伏期为4-9天，腹泻后排菌时间为2-62天。O：H7感染患者和无症状携带者可作为传染源。牛、羊等动物是大肠杆菌O：H7的天然宿主。动物作为传染源比人类更重要，它往往是动物来源食品污染的根源。肉制品、奶制品的污染很大部分来自带菌的牛、羊。带菌动物在其活动范围可通过排泄粪便污染当地的食物、草场、水源或其他水体及其他场所，往往造成交叉污染和感染，危害较大。中国～0年间发生HUS爆发疫情的集中发病区监测结果也表明了发病区农村外环境污染的普遍性。
2.传播途径
EHECO以消化道传播为主,主要分为食物型、水型和接触型3种传播类型。其中食物型引发暴发的机率最高,其次为水型。接触型引发的疫情强度一般较低。如年,美国的EHECO感染性腹泻暴发即是由牛肉汉堡引起,与牛肉的污染有关；年发生于日本大阪府界市的大流行,快餐盒饭被作为重点怀疑对象；年,加拿大、英国的暴发与意大利腊肠有关；1年日本的日式泡菜引发了EHECO在社区的广泛流行；3-4年,丹麦的首次暴发是由未加工牛奶引起；5年Soderstrom报道了瑞典的首次暴发,传播因子为污染的莴苣。年,南非的斯威士兰出现大规模EHECO感染性腹泻暴发是由于饮用水的污染；年,荷兰、芬兰分别报道了因饮用水污染和在湖水中游泳导致的EHECO疫情；0年,加拿大安大略省Walkerton镇的农场暴发的EHECO感染性腹泻是因水源被牛粪污染所致；4年英国北部因公共游泳池氯消毒不充分而引发了一次EHECO感染性腹泻暴发。自年以来,我国暴发和散发病例的传播途径也以食物和水源传播为主。
我国安徽、江苏、河南等省O：H7的暴发流行和携带病原菌的家畜家禽密切相关。安徽省-3年腹泻病人、宿主动物大肠杆菌O：H7带菌率为10.45%，2.50%。江苏[7]年采集猪、鸡、牛、羊等动物粪便总带菌率14.4%，其中以牛、羊带菌率较高，分别为21.9%、19.4%。河南省从腹泻病人、家畜家禽、肉食品、苍蝇、蜣螂中均分离出O：H7菌株，波尔山羊的带菌率高达29.8％。
另外,由于EHECO能够长时间定殖肠道，经常接触动物的人很容易被传染，这种直接和动物接触引起感染的传播方式称为动物源性传播。这一传播方式也应当引起研究者们的高度重视。
3.人群易感性
人类大多易感，但儿童和老年人容易发病且症状往往较重，容易并发严重的并发症如溶血性尿毒综合症或血栓形成性血小板减少性紫癜。暴发流行往往容易发生在幼儿园、学校和敬老院等公共场所和农村。年5-8月发生在日本的感染大流行，在7～8月就发生例，其中例患者是儿童。-0年我国3省暴发疫情以60岁以上老人为主，占发病总人数的75％。可见儿童、60岁以上老人是最易感人群。
4.流行特征
从现有的报道资料看,发达国家对EHECO高度重视,已形成了规范的国家监测网络,相关的研究、报道较多,为EHECO疫情预防和控制奠定了良好的基础。但是,发展中国家对EHECO的反应却相对比较迟钝,在疫情监测、控制以及科学研究方面存在明显的薄弱性。根据目前的研究进展来看，该病在年龄和发病季节特征方面具有一定的规律性。在20世纪80年代美国连续发生两起感染暴发事件后,EHECO才第一次作为人类病原体被人们所认识。从此世界各地,包括北美、西欧、澳大利亚、亚洲和非洲等地区的30多个国家都有相关暴发的报道。据WHO估计,-5年美国每年有人死于EHECO感染,其中尤以15岁以下的儿童发病率高。日本、英国、法国的调查结果也显示了儿童较高的发病率。年斯威士兰发生的大暴发涉及人,是南非-年感染人数的7倍,其中5岁以下的儿童病情更危重。同时,东非、西非和中非的很多国家也都有感染病例发生。年WHO报道EHECO感染的人群分布数据显示,10岁以下年龄的孩子发病率最高,并且大多数病例发展为HUS。我国-0年的疫情报告数据显示,该年度发病人数达到2万多例,住院病人的病死率为88.42%。与国外报道的不同之处是,我国病例中农民占多数,重症病例以老年人居多,且儿童很少。从世界范围的疾病暴发情况来看,EHECO感染发病有明显的季节性,夏季和秋季是高峰季节。此外,雨季也是感染的好发季节。我国年和0年在江苏、安徽两省发生的两起大规模的暴发分别是在5月到9月和3月到8月期间,高峰期都在6月,以春夏季为主。但是,在欧洲和澳洲则多发生在寒冷季节,从9月到次年4月期间,明显不同于北美洲和亚洲。
三、肠出血性大肠杆菌肠炎的临床表现
O：H7感染除包括无症状感染、轻度腹泻、出血性肠炎(HC)外，还继发溶血性尿毒综合征(HUS)、血栓性血小板减少性紫癜(TTP)等并发症。国外发生的O：H7感染大都以轻度腹泻、出血性肠炎(HC)为主，最初表现为腹部绞痛、不发热或低热、水样泻，随后即出现类似下消化道出血样的血性便。我国由于对O：H7感染性腹泻的疾病报告较晚，-0年爆发的HUS病例表现临床特点主要有发热与肠道症状，25％的病人起病初期发热，持续1-3天。86％的病人发生腹泻，表现为黏液便或水样便，脓血便占45％，腹泻症状一般持续1-3天，少数长至1周。肾脏损害是本病重要的并发症，也是病人死亡的主要原因之一。主要表现蛋白尿、血尿和急性肾衰。微球蛋白可作为肾脏损害的早期指标。
四、肠出血性大肠杆菌肠炎的防治
目前,在世界范围对EHECO缺乏有效的控制手段,现有的治疗和预防方法亟待需要进一步发展和改良。与其他感染性腹泻不相同的是,抗生素不仅对EHECO:H7感染性腹泻的疗效不佳,相反,抗生素还可间接诱导HUS,从而释放大量的志贺样毒素,使腹泻症状加重。因此，用抗生素治疗EHECO感染一直存有争议。当然，筛选和选择有效的抗生素疗法还是必要的。有研究者体外试验发现,利卡霉素和罗红霉素在抑制EHEC的同时还可抑制志贺样毒素的释放。因此,研究抗EHECO剂的要点是观察是否抑制了志贺样毒素的释放,而不仅仅是减少活性菌的数量。
目前,EHECO感染治疗中主要强调早期诊断,采用对症疗法,预防致命性并发症发生。疫苗预防是保护易感人群的有效手段。但是根据在动物EHEC腹泻的疫苗干预结果推测,利用疫苗消除EHEC疾病还有遥远的路程。年日本研究者曾报道研制成功亚单位疫苗,能消除志贺毒素,但其人群研究无追踪报道。根据EHECO感染的人群分布数据,10岁以下年龄的孩子发病率最高,并且大多数病例发展为HUS。这些数据提示,儿童期需要开展有针对性的预防干预措施。然而,疫苗策略是否最终能作为EHECO感染的干预措施,尚不清楚。
自年我国发生大暴发以来,国内已陆续有10多个省份在食品、家禽、家畜、昆虫、腹泻病患者中检出该致病菌,疫情暴发流行的潜在威胁时刻存在着。为此,0年我国卫生部发布了(全国肠出血性大肠杆菌O:H7感染性腹泻监测方案(试行)),要求及时掌握发病情况,动态观察O:H7大肠杆菌的分布特征及流行趋势。在传播途径方面需要从食品链的所有阶段采取控制措施,从农场的农业生产到加工、制造以及在商业机构和家庭环境中对食品的制作。具体措施有:食品生产中饮用水的使用;屠杀清洁动物的显示,整个屠杀过程中卫生的改良,食品加工措施的恰当利用,彻底的食物烹调,食品操作员、屠宰场工人和农场工人在食品卫生的原则和应用方面的训练。引起感染的各种传播途径最终都是经口实现的，保证食品和饮用水的安全可以预防大部分感染。由于外环境污染较重，在中国改善农村外环境也是重要的预防控制手段。此外，加强对医生的培训，和对公众进行预防知识的教育也十分必要。
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