急性缺血性卒中rtPA溶栓后的症状性

在症状发生后4.5小时内，采用重组组织型纤溶酶原激活物（rtPA）进行静脉内溶栓，是急性缺血性卒中的主流治疗方法。尽管静脉内rtPA可改善临床结局，但出血并发症限制了它的广泛应用。

rtPA最为严峻的并发症为溶栓性症状性脑出血（symptomaticintracerebralhemorrhage，sICH），死亡率近50%。报道中sICH的发生率不一，近来美国国家神经学疾病与卒中研究院的t-PA研究显示，发生率低于6%。目前关于sICH的治疗基于病例报道和专家意见，这些推荐的治疗措施，其疗效尚不明确。

近期Willey博士在JAMANeurology发表了一篇综述，通过在PubMed上检索从年1月1日至年2月28日发表的相关文献证据，总结了sICH的定义和流行病学特点，结果认为现在的治疗方法可能不足以及早的逆转凝血障碍、防止血肿扩大，不能改善溶栓性出血的临床结局，临床试验应将起效更快的药物（如凝血酶原复合物、重组因子VIIa、ε-氨基己酸）作为治疗的选择。

一、溶栓后sICH：定义

由于不同研究对sICH临床和影像特征的定义不同，因此难以评估sICH的发生率和死亡率，不同研究之间也无可比性。欧洲合作组急性脑卒中研究II（ECASSII）将sICH定义为缺血性脑卒中后影像学上有出血表现，包括出血性梗塞分类HI1、HI2和脑实质梗塞分类PH1、PH2（见表）。ECASSII分级是最为广泛使用的sICH定义之一，不需要临床症状的恶化，PH2级的临床结局较差。

表溶栓后颅内出血的影像学分级

出血分级

定义

HI1

小的点状出血，无空间占位效应

HI2

融合的点状出血，无空间占位效应

PH1

出血30%梗塞面积，伴有轻度空间占位效应

PH2

出血30%梗塞面积，伴有轻度空间占位效应

纳入临床和影像学数据的、被广泛应用的sICH定义来源于著名的临床试验和上市后监测的研究，如欧洲卒中溶栓安全监测研究（SITS-MOST）和卒中指南遵循计划（GetWiththeGuidelines–Stroke），这些定义有着各自的优缺点。譬如，SITS-MOST定义对预测死亡率最佳，而ECASSII定义的评估者间相关系数最高。由于缺乏统一的sICH定义，难以确定sICH的治疗是否有效。

二、sICH的治疗和管理

美国心脏协会/美国卒中协会的指南关于溶栓的内容包括，评估和降低sICH的可能性，如控制血压（治疗后/mmHg），在治疗最初的24小时内避免使用抗凝和抗血小板的药物。

sICH的定义中，从静脉内给予rtPA至影像上发现出血的时间各异，但sICH出现时间（譬如，rtPA滴注期间内出现sICH、滴注后1小时出现的sICH和迟发性sICH）的病理生物学特点还未阐明。此外，sICH后血肿扩大的时间窗尚不明晰。

美国心脏协会/美国卒中协会急性期治疗指南推荐的管理措施包括凝血因子和血小板的替代治疗，指南也意识到相关治疗细节的证据有限。sICH治疗相关数据的缺如，导致了实践中的治疗框架各异，各种治疗都有应用。

在卒中指南遵循计划中，55%的患者接受了各种可能逆转静脉rtPA作用的治疗，包括使用新鲜冷冻血浆、冷凝蛋白、维生素K等。此外，约有40%sICH的患者有持续性出血。但取消治疗，这一出血性脑卒中患者首要致死原因，在此计划或其它研究中并未提及。由于静脉rtPA相关的凝血障碍所致围手术期风险较高，因此sICH应避免紧急手术治疗。解决了静脉rtPA相关凝血障碍之后，再行手术清除血肿的作用还不明晰。

对于缺乏sICH管理的统一意见以及较差的临床结局，向急性卒中的临床研究提出了严峻的挑战，也促使开发针对急性卒中新的溶栓药物和血管内治疗策略。

1.治疗的选择

可能防止sICH患者血肿扩大和神经症状恶化的治疗包括，维生素K、新鲜冷冻血浆、冷凝蛋白、凝血酶原复合物、血小板输注和ε-氨基己酸。在此，我们回顾了rtPA的作用机制和上述各种治疗策略可能的益处（见图）。这些治疗的相关数据大多数借鉴了华法林相关颅内出血的研究，因为静脉rtPA相关sICH的治疗尚未被很好的评估。由于静脉rtPA的作用机制不同于华法林，因此每种治疗的具体方法可能不同；此外，与华法林相关的颅内出血不同，在溶栓后24~36小时后和抗血栓治疗前，sICH需要再次做CT检查以评估临床症状的恶化情况。

溶栓相关sICH刚出现时，可能并无临床情况的恶化表现，因为出血常先发生在梗塞的脑组织内，sICH的症状可能被患者已有的神经缺损所掩盖，可能数小时后，由于占位效应或颅内压增高，才会发现有新症状；因此需要早期诊断和积极纠正凝血障碍。

图注：Coagulationcascade：凝血级联反应；Extrinsicpathway：外源性途径；Intrinsicpathway：内源性途径；FFP：freshfrozenplasma，新鲜冰冻血浆；PCC：prothrombin







































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