急性呼吸窘迫综合症的肺保护我们的目标是什

急性呼吸窘迫综合症的肺保护：我们的目标是什么？

医院重症医学科付玉馨朱桂军翻译

重症行者翻译组

综述的目的

大多数肺保护性通气的临床试验都测试了一种万能的策略，但结果却不尽相同。缺乏有关如何最佳地根据患者特定的肺损伤风险调整机械通气的数据。

最近研究发现

呼吸机相关性肺损伤的风险取决于生物物理性肺损伤的生物学易感性和在肺内区域集中应力和应变的物理机械损伤。最近的研究发现，分子亚型可分为高炎性和低炎性急性呼吸窘迫综合征（ARDS），这两种亚型对通气诱发的肺损伤风险可能不同。从机制上讲，重力依赖性肺不张一直被认为可以减少潮气量通气的总通气量，这一概念被称为“ARDS婴儿肺”。最近的研究表明，充气的婴儿肺也具有不均匀的应力/应变分布，潜在的损伤集中非均匀区域，即在充气肺泡与渗出或不张肺泡之间。大量证据还表明，目前治疗的潮气量管理标准对ARDS没有普遍的保护作用。在考虑逐步提升肺保护性干预措施时，应权衡干预措施的潜在益处与所需伴随的共同干预措施的权衡，例如更深的镇静或神经肌肉阻滞。一个精准的医学方法来保护肺是很重要的。

总结

精确的肺保护通气医学方法需要权衡每位患者的四个关键因素：导致生物物理性肺损伤的生物学易感性，考虑到肺内空间异质性引起生物物理性损伤的机械易感性，逐步提升肺保护性干预措施的预期益处以及强制性联合干预的潜在非预期不利影响。

引言

呼吸机相关性肺损伤（VILI）是显而易见的。迄今为止，在一项多中心试验中发现的改善急性呼吸窘迫综合征（ARDS）患者生存率的所有干预措施都被认为是通过预防VILI发挥作用的：小潮气量，俯卧位，以及最具争议的神经肌肉阻滞。

同样引人注目的是，小范围的证据指导了针对患者特定的VILI风险的通气支持个性化。以往的研究都集中在肺部力学上，在最大程度的减少肺内整体和局部的机械应力上提供了宝贵的意见。越来越多的生物异质性也被认为是评估VILI风险的临床重要因素，尽管床边检查仍然是一个挑战。整合生物和机械VILI易感性，权衡肺保护治疗和强制性干预的风险，对于滴定通气支持优化治疗效果至关重要。

生物异质性与呼吸机相关性肺损伤的风险

生物异质性一直被认为是ARDS的一个重要特征。ARDS患者的轨迹部分取决于ARDS危险因素。ARDS的历史分型通常将患者分为“直接”或“间接”肺损伤。随后的研究确定了直接和间接ARDS的分子生物学差异和不同的遗传倾向相关，但该分类方案未能解释风险暴露的严重程度或持续时间，在类别内明显残留异质性。

最近，新的建模方法已经确定了两种不同的分子亚表型，即高炎性和低炎性ARDS。对多个临床试验的事后分析表明，以这种方式分类的亚表型可能对治疗有不同的反应，这可能也会导致对VILI的不同倾向。

最近在本刊其他地方发表了关于ARDS亚表型的详细评论。

呼吸机相关性肺损伤的机械决定因素

VILI的机械决定因素最好从应力和应变的角度来理解。机械应力是指物体内由于外力作用而产生的单位面积的力。应变是一种变形的量度，即相对于静止形式的形状变化。所有目前描述的引起VILI的机械现象都可以用这些术语来描述。

由于肺充气是从气管导管的单个气道开口进行管理的，机械通气的目标历来强调整体力学，分别使用全肺压力和容积变化作为应力和应变的替代物。现在，大量的临床前和人类文献的支持了区域性机械扰动在VILI发病机制中的核心作用。事实上，许多以前被理解为作用于整个肺应力/应变（包括高潮气量引起的过度膨胀）中的大部分，只有通过对区域力学才能被正确地描述出来。

急性呼吸窘迫综合征肺通气量减少

在ARDS患者中，整体力学异常严重：尽管潮气量不大，气道压力仍有规律地升高。这种低呼吸系统的顺应性通常被解释为僵硬，但实际上功能性容积损失似乎是主要的驱动因素。细胞丰富的肺水肿液的增加重量，加上炎症相关的表面活性剂失活，导致重力依赖性肺不张，这是许多ARDS患者在CT的经典发现。因此，ARDS肺的功能通气量小于正常值，这种现象常被称为ARDS婴儿肺。

重要的是，静态通气肺容积的顺应性，称为特异顺应性（顺应性标准化为功能性通气肺容积），似乎相对保持不变。由于不张的肺在潮气量吹入肺内期间容易保持塌陷状态，肺容积几乎完全分布在充气的婴儿肺上（图1）。这种充气的婴儿肺由于其接近正常的特异性顺应性，很容易出现过度扩张。

较小的充气肺活量可用于潮气量通气，为较低的潮气量提供了引人注目的作用机制。这一基本原理在ARDSNetwork潮气量试验中被明确指出:“由于肺不张和水肿使ARDS患者的充气肺容量减少，吸气气道压力通常较高，提示充气肺过度膨胀或‘拉伸’的可能性。

然而，这种机械学上的理解也揭示了当前治疗的潮气量管理标准方法的一个关键缺陷。

将身高和性别的预测体重的目标值定为6+-2ml/kg将潮气量调整为假定的健康肺大小，这取决于ARDS肺的肺不张程度，可产生不同程度的应力和应变。

一种精确的医学方法可以将潮气量调整为功能性大小，即ARDS婴儿肺量。

急性呼吸窘迫综合征应力应变分布的空间异质性

在充气ARDS婴儿肺内，应力和应变在空间上分布不均。相邻的肺泡共享一个肺泡间隔，因此在机械上相互依赖。当一个肺泡充满液体或塌陷时，相邻的肺泡也会变形。通过共焦显微镜实时观察到这一现象，其中单个充液肺泡的收缩导致肺泡间隔拉伸和膨胀到充满液体的空间，从而产生相邻充液肺泡的变形和局部过度膨胀。在充气过程中，在充液的肺泡附近，充满空气的肺泡变得更加变形，可能容易因高剪切应力/应变而发生机械破坏（图2）。通过类似的机制，在肺不张区域边界处的通气肺泡的剪切应力可能比肺泡机械相互依赖中的肺的其他部位大一个数量级。

这种特殊异质性的肺x线表现可能与CT上弥漫性、斑片状的磨玻璃样混浊有关。动物和人类的体内研究发现，异质性固位与高区域性应变的标记物密切相关，这些标记物可导致区域性肺部炎症，并与肺泡上皮损伤的血浆标记物升高有关。

因此，一种精确的医学方法也将寻求最小化应力/应变分布的空间不均匀性，准确地说，这就是俯卧位的作用机理。

小气道中的高剪切应力/应变

小气道和肺泡管易受潮气开放和塌陷的影响，可能会产生高剪切力。炎症介导的表面活性物质功能障碍和水肿重量导致小气道在低肺容量时塌陷，特别是在重力依赖区。在吸气过程中，当空气团沿气道传播时，塌陷但可复张的肺单位可能呈现出类似于拉开拉链的形态，从而产生局部有害的剪切力。也有人提出，在气液界面上泡沫微气泡的产生和破裂可能在上皮表面产生高界面应力，从而导致肺损伤。无论其确切机制如何，每次吸气-呼气循环反复暴露于局部伤害力可导致小气道损伤，常被称为肺不张。

虽然在非零呼气末压时，肺不张发生的程度和导致临床严重损伤的程度仍有争议，但精确的医学策略将通过识别和减轻肺不张来最小化小气道的压力/应变。在其他干预措施中，预防肺不张是精确的呼气末正压（PEEP）滴定可能会带来益处的领域。

经证实的呼吸机相关性肺损伤预防干预的作用机制

在多中心试验中发现的提高ARDS患者生存率的三种干预措施都有一个共同的机制：预防VILI。

小潮气量可直接缓解充气婴儿肺的过度扩张，减少质膜的损伤和破裂，细胞连接的中断，以及基底膜的分离。小潮气量也通过限制每个吸气周期的剪切变形幅度来减弱空间力学非均质性引起的剪切应变。最后，小潮气量可以通过降低每个吸气周期潮气量补充的可能性来减轻肺不张。

俯卧位在肺内分布重力，有利于腹侧压迫。不论其位置如何，胸腔内肺的构象形态匹配有利于腹侧扩张。因此，随着俯卧位，重力和构象力作用在相反的方向，在整个肺产生更均匀的通气。因此俯卧位减少了剪切应变和局部腹侧过度充气膨胀。在肺复张发生的程度上，俯卧位也可以减轻肺不张。

神经肌肉阻滞可防止多种患者与呼吸机之间的相互作用，从而导致机械损伤。抑制主动吸气可减弱呼吸机不同步引起的非预期的高潮气量，和摆动呼吸引起的的短暂局部性恶性膨胀造成的意外潮气量过度通气。抑制有效呼气可通过维持较高的呼气末经肺压促进给定PEEP的肺复张，从而减少肺不张。关于神经肌肉阻滞治疗ARDS临床疗效的相互矛盾的试验结果可能由镇静管理和不同步性的差异来解释。

肺保护与患者保护

即使肺保护干预本身具有良好的副作用，最大化肺保护并不一定等同于最大化患者受益。大多数已建立的肺保护干预措施都需要同时采取其他疗法来制定肺保护策略。而治疗效果的衡量标准不是肺保护，而是以对患者更合适的目标-净效益为标准时，这些强制性共同干预措施可能会产生不利的影响，从而改变治疗风险的效益。（表1）

例如，降低潮气量或允许性高碳酸血症可能会增加患者的不适感和/或呼吸驱动力，这些通常是通过增加镇静剂或止痛药来控制的。深镇静常伴随俯卧位，当然还有神经肌肉阻滞。

过度抑制呼吸驱动可能导致膈肌废用性萎缩和呼吸肌无力，从而延长有创通气时间。无论其对呼吸驱动力的影响如何，逐渐增强的镇静可能会损害拔管前准备，延迟呼吸机的撤机，阻止早期患者活动和物理治疗，强制联合干预的意外影响可能加重发病率和死亡率。镇静剂和镇痛药也可能有药物特异性的医源性作用，包括引起谵妄、血流动力学不稳定和胃肠道并发症。

强制性共同干预的这种权衡可能会限制所谓的超低潮气量通气或“肺休息”的作用，在这种情况下，潮气量和呼吸频率降低到在没有体外生命支持（ECL）的情况下无法维持足够的气体交换。虽然越来越多的文献表明低于6ml/kg的潮气量可能会导致额外的肺保护作用，但超低潮气量策略所需的干预措施总的程度再次有益于患者可能取决于ECLS的潜在不利因素，包括出血、溶血、包括出血、溶血、肢体缺血、不动、感染和未知的关键药物的药代动力学效应。随着积累的经验完善了ECLS管理，风险可能会降低，改变风险-效益计算，并可能扩大患者净水平效应可能会受益于这样的人群。

拟定的机械通气目标

需要明确的是，现有的数据不能证明精确的通气目标对于所有患者都是普遍适用的。对于肺保护性通气，没有一刀切的策略。相反，通气目标应根据VILI风险的临床评估、共同干预的权衡以及考虑可能的生物学亚表型进行个体化。对于低VILI风险的患者，严格遵守最具保护性的通气目标往往会被共同干预的不良影响所抵消，而采用允许不同步的自由目标策略可能是最合适的。相反，对于VILI风险最高的患者，尽管存在相关的共同干预的风险，但完全控制通气可能是必要的，以安全地最大限度地保护通气。

虽然存在一些潜在的肺保护通气目标，它们不是同等重要的。潮气量通气期间的周期性拉伸似乎是临床意义上肺损伤的最重要驱动因素。预测体重的潮气量是最广泛使用的目标，但它不适用于因肺不张和实变而导致的肺容量损失（例如：婴儿肺），因此越来越被认为是一种不完善的策略。此外，由于患者与呼吸机之间的相互作用，如双触发和反向触发，导致呼吸叠加不同步，容量预置的呼吸机模式并不能确保同步触发失调的病人的潮气量。气道驱动压力（平台压减去PEEP）一直被认为是一种调整潮气量以适应呼吸系统从而调整婴儿肺大小的策略。如果不考虑患者的呼吸努力，那么针对特定驱动压力的压力定向、时间循环的通气又有被误解的风险，因为病人的吸气努力可能增加潮气量通气期间的跨肺压力波动。

同样重要的是在潮气量通气期间肺部经历了最大的整体伸展。在放松的吸气末暂停期间测量的气道平台压力最常用于此目的，但对安全性没有阈值效应。平台压不能区分肺和胸壁的相对作用，胸壁力学在患者之间的差异很大。跨肺压力可以用来克服这一局限性，区分肺和胸壁的作用，但食道压力测量并不广泛。

表2列出了与肺保护通气相关的几个参数的建议具体目标范围。

结论：精准医学治疗呼吸机相关性肺损

个性化的肺保护性通气需要评估每个患者的VILI风险以及减轻VILI的可能干预措施的风险/益处。要评估VILI风险，必须评估生物倾向和机械倾向，包括考虑肺内应力/应变分布空间异质性的整体和局部肺力学。此外，在决定是否进行干预以降低VILI风险时，还应权衡逐步加强保护性肺干预措施的预期效益与任何强制性共同干预措施的潜在可能带来的不良影响。

在ARDS中，VILI是一个成熟的精准医学研究领域。该领域的多种治疗方法已被证明在相对异质的试验人群中有效，而其他方法也具有良好的机制合理性，但在广泛的试验人群中尚未被证明有效。该领域对已证实的治疗作用机制也有合理的理解，对患者之间的生物力学和分子生物学异质性的了解也越来越多。随着最新技术的进步，以前的抽象概念归属于实验方案和理论模型，现在可以在临床试验中进行测量。电阻抗断层成像允许实时床旁评估潮气量补充和空间不均匀通风。新型的自动化免疫分析设备使得快速（在60-90分钟内）定量已知的蛋白质生物标记物对VILI的反应波动成为可能，从而提高了生物亚表型可被纳入临床决策的可能性。未来的研究必须破译如何最好地将这些附加的数据整合到临床实践中。同时，现在可以按照临床医生的一贯做法来实施精确医疗：评估患者特定的风险/收益状况，以便在正确的时间提供正确的通气策略。

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