HaemophiliaADVATE预

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摘要

前言：ADVATE(RAHF-PFM)预防研究比较了(1)FⅧ标准预防(SP)方案：(每隔一天20-40IU/kg)与根据药代动力学定制的预防(PKP)方案：(每三天20-80IU/kg)；(2)比较两种预防方案与按需治疗(OD)方案在66名先前按需治疗的患者(中位年龄为26岁，范围：7-59岁)中的疗效。这些患者在入组一年前FⅧ≤2%，并有≥8次的关节出血。

目的：本研究的目的是评估按需和预防治疗期间的关节出血事件。方法：在符合研究方案分析集(n=53)中，对关节出血事件进行了事后分析。

方法：SP(n=30)或PKP(n=23)治疗12个月的患者年关节出血率明显低于OD(n=53)治疗6个月的患者：各治疗组（SP、PKP和OD组）总出血事件[中位AJBR(四分位距)]数值分别为55[0.48(1.96)]、72[1.00(4.07)]和[38.65(24.81)](P0.)。两预防组间AJBR的中位数相似(分别为0.5和1.0)。而与之相对的，按需治疗期间的中位年关节出血率为38.7(P0.)。

结论：SP组和PKP组关节出血间隔天数相比OD组均有显著增加，三组的关节出血间隔天数分别为.9、.9和7.4d(P0.)。无论基线靶关节的数量多少，入组患者均从预防治疗中获得了保护关节的益处。

关键词：关节畸形，血友病，关节出血，药代动力学定制，预防治疗，rAHF-PFM

前言

关节出血是重度血友病A的主要临床表现，占重度FⅧ缺乏(FⅧ1%)患者所有出血次数的90%以上。四项研究提供了确凿的证据，表明预防治疗可以降低儿童、青少年和成人患者年关节出血率，从而减缓或防止关节损伤的进展。这些发现与瑞典的长期观察数据（瑞典在20世纪50年代末开创了预防治疗），为国家和国际血友病组织和医疗保健组织推荐预防治疗作为所有重型血友病A患者的最佳治疗方案提供了理论基础和持续的证据支持。尽管最理想的治疗方案尚未确定，但越来越多临床医生认识到，实现预防治疗的个体化或将强化治疗效果。

个体化预防治疗的一种策略是使用患者对注射入体内的FⅧ的药代动力学(PK)应答特征来计算给药剂量和频率。在ADVATE(重组人凝血因子Ⅷ)、血浆源性人凝血因子Ⅷ的预防研究(NCT)中，与按需治疗相比，每隔3天给药一次的药代动力学定制预防方案与标准的隔天预防方案在显著降低年出血率方面具有优势，并且具有每周减少一次输液的优点。

在这里，我们报告了参与rAHF-PFM预防研究的符合研究方案受试者的关节出血模式和平均关节出血间隔时间的事后分析结果。

临床研究摘要

rAHF-PFM预防研究已在先前的文献中详细描述,总结起来即66名以前按需治疗的中型和重型血友病A(FⅧ≤2%)患者，年龄7-59岁(中位年龄26岁)，在入组前一年经历了≥8次关节出血，接受了6个月的OD治疗(符合研究方案的设定)。53例受试者(符合研究方案集)随机分为两组，SP组(20-40IU/kg隔日一次)或PKP组(20-80IU/kg每三天一次)，两种方案均维持FⅧ谷值≥1%。两个预防方案中的受试者的特征相似，如表1所示。研究没有收集受试者有关生活方式或体力活动的信息。

表1受试者的特点

两组患者在预防治疗的前6个月内中位年出血率[四分位距(IQR)]均为0.0(4.0)，而OD期间的中位年出血率为44(20.8)，交叉对比具有统计学差异(P0.)。29名受试者(54.7%)在接受任意一种预防治疗方案时没有出血，而所有受试者在OD期间都经历过出血。在接受PKP治疗的受试者中，维持谷浓度在1.0IU/dL，可以达到很低的ABR。两种预防方案的FⅧ消耗量和不良事件发生率相当，在研究期间没有受试者发生与rAHF-PFM相关的过敏反应或产生FⅧ抑制物。在研究期间，使用rAHF-PFM的中位暴露日为天，各治疗组的中位暴露日分别为：OD=31，SP=，PKP=（天）。

统计分析

利用病例报告表记录受试患者每次关节出血的部位。在此基础上，计算每个受试者在按需和预防治疗期间每次关节出血之间的间隔天数。对符合研究方案分析集进行了疗效分析，此分析集中受试者均接受的rAHF-PFM输注次数原定方案的90%且无重大方案偏差。ABR(X‘=√[X+0.5])的平方根变换使用参数配对t检验进行比较。用非参数Wilcoxon符号秩和检验评估治疗方案之间ABR和AJBR的中位数差异。每项测试都在5%的α水平上进行，并针对多次测试进行了调整(0.05÷测试次数)。P值0.01被认为具有统计学意义。按需治疗和预防治疗之间的比较是配对的，因为每个受试者都是先按需治疗，然后再进行预防治疗。根据治疗方案(即OD、SP、PKP)计算每个受试者出血发作之间间隔的中位时间(天)如下：如果受试者仅出血一次，则根据(1)治疗方案开始和出血事件的时间以及(2)出血事件和治疗方案结束的时间这两个相邻的间隔天数来计算，这两个间隔的中位时间(天数)代表无出血时间。出血次数≥2次的受试者两次出血之间间隔的中位时间(天)计算方法与上述类似。如果受试者在治疗方案开始之前或结束之后出血，这个出血事件则不被纳入分析。如果受试者在治疗方案期间没有出血，从研究方案开始到结束之间的时间被认为是无出血时间(天)。

结果

所有出血和关节出血发作在符合研究方案分析的所有受试者(n=53)中，在用药6个月期间总共发生了次出血，其中4次(86%)是关节出血。随后被随机分到SP组(n=30)的受试者经历了共计77次出血，其中包括55次关节出血(占出血总数的71%)，而随机分到PKP组(n=23)的受试者总共有75次出血，其中包括72次关节出血(占总出血次数的96%)。按治疗方案分组的每组的关节出血次数如表2所示。

表2根据治疗方案，每个关节出血次数

（AJBR，年关节出血率；IQR，四分位距。*观察6个月。?观察12个月。）

在按需治疗期间踝关节、膝关节和肘关节(指标关节)出血分别占关节总出血次数的16%、26%和30%，在SP期间分别占关节总出血的13%、36%和16%，在PKP期间分别占32%、19%和26%。OD期间的AJBR中位数(IQR)明显高于任何一种预防方案：踝关节：OD期间AJBR中位数（IQR）为5.56(8.67)个关节，而SP期间、PKP期间和任一预防期间分别为0.0(0.0)、0.98(0.98)和0.0(0.0)(P0.)；膝关节：以上数据7.19(15.45)vs0.0(0.0),0.0(0.0)和0.0(0.0)(P0.);肘关节分别为7.94(15.40)vs0.0(0.0),0.0(1.02)和0.0(0.0)(P0.)。关节出血事件的时间间隔与OD相比，SP和PKP显著延长了所有出血和关节出血的间隔时间(天数)。在按需治疗期间，所有出血和关节出血之间的间隔中位时间(天)分别为6.27天和7.41天，SP组分别为.47天和.88天(P0.)，PKP组分别为.94天和.94天(P0.)(表3)。表3关节出血发作之间的中位时间(天)。（*对按需治疗与标准预防治疗、按需治疗与PK指导的预防治疗以及按需治疗与总体预防治疗进行了比较。在调整后的α=0.的情况下进行双侧Wilcoxon符号秩检验）治疗方案和出血关节部位与关节出血事件间隔时间的关系不同治疗方案的关节出血发作的间隔时间中位数(天)如表4所示。治疗方案之间的最大差异在于六个指标关节(双侧踝关节、膝关节和肘关节)。踝关节出血间隔中位天数分别为46.86天（OD）、.55天（SP）和.00天（PKP）(P0.)；膝关节分别为30.72天（OD）、.71天（SP）和.00天（PKP）(P0.)；肘关节分别为35.21天（OD）、.93天（SP）和.05天（PKP）(P0.)。表4不同的治疗方案和关节位置关节出血发作之间的中位时间(天)*（*对按需治疗与标准预防治疗、按需治疗与PK指导的预防治疗以及按需治疗与总体预防治疗进行了比较。在调整后的α=0.的情况下进行双侧Wilcoxon符号秩检验。所有比较检验结果均为P0.，有统计学意义。）预防治疗期间指标关节出血事件间隔时间与根据体重调整后的中位因子用量间的关系分析6个指标关节的FⅧ使用量与关节出血的关系。在随机接受SP治疗的30名受试者中，有一名患者根据体重调整的中位因子用量20IU/kg，他在研究期间没有关节出血。其余29例给药剂量为20-40IU/kg的受试者中，有3例发生踝关节出血。23例PKP组的受试者，9例受试者40IU/kg，6例受试者40-60IU/kg，7例受试者60-80IU/kg，三种剂量下分别有6例、4例、6例患者无踝关节出血。不同剂量组之间踝关节出血的中位时间间隔无差异(图1，图a)。接受20-40IU/kg治疗的29例SP组的受试者中有22例无膝关节出血。在PKP组中，10例受试者剂量为40IU/kg，6例受试者为40-60IU/kg，7例受试者为60-80IU/kg，各剂量组中无膝关节出血的例数分别为7例、5例、6例。不同剂量组之间膝关节出血之间的中位时间间隔无差异(图1，图b)。29例剂量为20-40IU/kg治疗的SP组中，24例无肘部出血。在PKP组中，剂量40IU/kg、40-60IU/kg、60-80IU/kg的受试者中，分别有5、4、6例受试者无肘部出血。与接受40-60IU/kg(.0天)或60-80IU/kg(.9天)的受试者相比，接受40IU/kg治疗的受试者发生肘关节出血的中位间隔时间(.8天)较短(图1，图c)。

图1预防期间指标关节出血发作之间的中位间隔时间(天)和按中位体重调整的剂量(IU/kg)(n=53)

AJBR与基线靶关节数及治疗方案无论基线靶关节数多少，接受任何一种预防方案治疗的受试者AJBR都较低(图2)。在研究开始时，靶关节≥为3个或3个的受试者在OD期的关节年平均出血率相似。在入组开始时有≥3个靶关节的受试者中，61%的患者接受SP治疗后关节无出血，而只有21%接受PKP治疗后关节无出血。有趣的是，在研究开始时靶关节3个的受试者中，SP组和PKP组分别有17%和67%没有关节出血。图2按基线靶关节数和治疗方案分类计算的年关节出血率(n=53)不同治疗方案的AJBR与基线靶关节数无论采取何种预防方案，受试者在研究开始时的靶关节数目不会影响AJBR(图3)。SP组一半的受试者和PKP组39%的受试者没有关节出血。图3不同治疗方案的年关节出血率和基线靶关节数根据中位体重调整剂量的预防方案中关节出血的间隔时间两种预防方案均能有效预防靶关节和非靶关节出血。接受SP治疗的受试者在指标关节出血之间的中位数为.88天。剂量为≥40IU/kg的PKP组患者中位出血间隔时间明显长于剂量40IU/kg者：分别为.9(40-60IU/kg)和.0(60-80IU/kg)vs.81.3天(图4)。

图4预防治疗期间所有关节出血之间的中位间隔时间(天)与按体重调整的剂量(IU/kg)(n=53)

无出血和关节出血的受试者比例：治疗前6个月和整个12个月总共有54.7%的受试者在预防的前6个月中无出血，41.5%的受试者在整个12个月的观察期内没有出血(图5)。总共有60.4%的受试者在预防的前6个月内无关节出血，45.3%的受试者在整个12个月的观察期内没有关节出血。在OD和预防期间关节和其他出血的模式如附录S1所示。图5基于前6个月和整个12个月预防治疗的受试者零出血的百分比。图a：标准预防治疗。图b：PK指导的预防治疗中位低谷水平SP和PKP组的中位谷浓度分别为2.5IU/dL和1.0IU/dL。

讨论

在血友病A患者中，关节病变的发展与关节出血的次数直接相关。在纳入骨科研究评估的名患者中可见，每40个关节出血会导致Pettersson放射学评分增加1分。随后对在荷兰接受治疗的名重型血友病A患者的评估发现，只需13个关节出血就能使Pettersson评分增加1分。然而，即使这个较低的数字也可能对结果造成高估，因为普通X光片只能显示严重的关节病变。对纳入美国关节研究（JOS）的儿童进行的磁共振成像(MRI)显示，在没有临床证据的情况下，关节病变仍有可能会加重，即所谓的亚临床出血或微出血。在加拿大血友病初级预防研究中也观察到了这种现象，这是一项正在进行的试验，评估了24名年龄在1-2.5岁之间的男孩。研究对象在平均8.8岁时进行踝关节、膝关节和肘关节MRI检查，65个关节中有20个关节有软组织(滑膜)改变，65个关节中有17个关节有含铁血黄素沉积，均无关节出血病史。一级预防的定义是在第二次有明显临床症状的大关节(即踝关节、膝盖、髋关节、肘关节、肩关节)出血以及在3岁之前开始的预防治疗，这对保存原始关节功能是非常关键的。长期随访表明，只要AJBR小于5(范围0.1-5)，关节健康的幼儿的骨科和放射学评分可以维持在0/0。尽管初级预防有明显的好处，但这种治疗方式仍未得到充分应用。尽管如此，相当一部分患有重型血友病的年龄较大的儿童、青少年和成人可能会在多次关节出血和关节病发作后给予预防治疗并从中获益。虽然三级预防不能扭转现有的关节损伤，但治疗可以减缓其进展，从而使患者能够参加体育运动和其他活动，并能够进行积极的康复治疗。即使是此前一直用按需疗法治疗出血的已有明显临床症状的关节病变的成患者，，或使在年轻的时候即中断了定期注射FⅧ的患者，也可以从开始预防治疗或恢复预防治疗中受益。这样的治疗可能会减少关节出血的频率，从而减轻疼痛，方便活动，并使患者能够过上更积极充实的生活。本研究是针对入组前一年内有≥8次关节出血的患者接受次级和三级RHF-PFM预防治疗进行的研究，被随机分配到SP组的患者关节出血发作之间间隔天数的中位数为天，AJBR为0.48。而PKP组的患者在两次出血之间间隔天数的中位数为天，AJBR为1.0。这些值完全落在接受一级预防的患者关节保护的阈值范围内(0.1-5)，这表明任何一种预防方案在减缓关节病进展方面都可能是有效的。值得注意的是，在踝关节、膝关节和肘关节观察到关节出血的减少(表2)和关节无出血间隔中位天数的增加(表4)最为显著。由于这些关节的功能不全可能会极大程度地限制活动，预防治疗可通过减少关节出血提高与健康相关生活质量(HRQoL)。最后，数据表明，患有≥3个靶关节的患者可以从标准预防治疗中获益，而靶关节3个的患者接受PK指导的预防治疗具有很好的安全性。尽管如此，与OD相比，SP和PKP方案均有效降低了的ABR和AJBR，结论具有统计学意义。虽然SP组的中位数谷浓度是PKP组的2.5倍，但数据表明，在接受PKP治疗的患者中，谷浓度维持在1IU/dL或略高于1IU/dL的水平足以保持非常低的AJBR。分析的限制本研究是对于RAHF-PFM预防研究期间发生的关节出血的事后分析，局限性之一是，它只

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