持续高渗治疗与创伤性脑损伤患者生存率的关

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张晓蕾胡成欢翻译赵双平校对

摘要：

背景：颅内高压（ICH）是脑外伤（TBI）后死亡的主要原因。连续高渗疗法（CHT）已被提出用于治疗ICH，但其疗效仍有争议。我们比较了接受或不接受CHT治疗的创伤性颅脑损伤患者的死亡率和预后。

方法：我们从前瞻性多中心试验的数据库Corti-TC,BI-VILIandATLANREA中纳入了TBI（格拉斯哥昏迷评分≤12和脑CT扫描提示创伤相关病变）的患者。CHT包括静脉输注20%氯化钠24小时或更长时间。主要结果是90天的生存风险，根据预先确定的协变量和基线差异进行调整，从而减少观察研究中混杂因素导致的偏差。对年至年12月发表的研究进行了系统回顾。

结果：例患者中，例(51.7%)发生ICH(例治疗，例不治疗)。在ICH患者中，CHT患者第90天的相对生存风险为1.43(95%可信区间,0.99–2.06,p=0.05)。在倾向评分调整分析中，调整后的生存风险比为1.74(95%CI,1.36-2.23,P0.)。在第90天，有45.2%的ICH患者和35.8%的未接受CHT治疗的ICH患者出现了良好的结局(格拉斯哥结局量表4-5)(p=0.06)。文献综述包括来自8项研究的名患者，表明CHT与ICU死亡率相关(干预,/例死亡(23.6%)与对照组相比,/例死亡(31.2%);比值比1.42(95%CI,1.04-1.95),P=0.03,I2=15%)。

结论：CHT治疗外伤后颅内出血与90天生存率的提高有关。通过对文献的回顾，这一结果得到了印证。

关键词：创伤；创伤性脑损伤；颅内高压；脑水肿；高渗疗法；生理盐水；高渗；钠

背景

全世界每年有超过万人死于严重创伤，预计在未来几十年内，这一发病率将增加。创伤性脑损伤（TBI）是创伤患者最严重的情况，因为近33%的TBI医院死亡，另外33%的患者神经功能恢复不良。严重脑外伤后观察到的后遗症和生活质量的变化与出院后延长死亡风险有关。因此，TBI患者急需治疗，以降低死亡率和巨大的医疗费用。

预防和治疗颅内高压（ICH）是重症监护室（ICU）治疗脑外伤患者的基石，因为不受控制的ICH恶化了脑损伤，并且仍然是严重脑外伤后最常见的死亡原因。建议采用的几种治疗ICH的策略，很少有能改善长期预后的策略。镇静和头部定位后，大剂量高渗疗法通常是ICH治疗的第二步策略，但诱导的颅内压（ICP）降低是短暂的，几个小时后经常观察到ICH反弹。因此，高渗疗法的持续输注尽管已被提出用于治疗严重脑损伤患者，但其对生存率和预后的影响令人失望。我们机构最近进行的一项回顾性研究表明，持续高渗治疗时，对巴比妥类难治性脑出血患者的颅内压控制较好。因此，我们的目的是研究早期给药持续性高渗疗法对TBI合并ICH患者的死亡率和长期预后的影响。我们使用三项涉及脑外伤患者的前瞻性试验中收集的数据，比较接受或不接受早期持续高渗治疗的脑出血患者的死亡率（主要目标）和长期结局（次要目标）。鉴于本研究的观察设计，我们计划使用倾向性调整来比较治疗和未治疗患者的主要结局，因为它使我们能够重新减少观察研究中混淆因素导致的偏见。最后，我们结合本试验的结果进行了系统的回顾。

方法：

伦理批准

三个前瞻性试验子研究的研究方案得到了机构审查委员会的批准。由于本研究的非介入性设计，以及亲属和患者为原始研究中的医疗数据收集提供了形式上的同意，因此放弃了知情同意。

研究设计

前瞻性地收集了三项研究中的个体患者数据。Corti-TC试验是一项多中心（19个ICU）、随机、双盲、安慰剂对照试验，对TBI患者进行氢化可的松和氟氢可的松治疗(NCT)。Bi-Vili研究(NCT)是一项多中心研究(20个ICU)，在评估质量改善项目之前，旨在促进脑损伤患者的保护性机械通气（低潮气量和中度呼气末正压的关联）。Atlanrea队列(NCt)是对需要24小时以上机械通气的脑损伤患者的前瞻性非干预性多中心(4个ICU)随访。所有中心都是治疗脑外伤患者的专家，每个中心每年接待50多名严重脑外伤患者。

研究对象选择

我们包括了所有15-75岁机械通气时间≥24小时的TBI患者。入选标准为中度(格拉斯哥昏迷量表(GCS)评分9-12分)至重度(GCS评分3-8分)患者。脑CT成像显示有一个或多个与创伤有关的急性变化。排除标准是非创伤性脑损伤或及提前决定放弃治疗(在ICU的最初24小时内)

颅内高压定义

ICH定义为一次或多次ICU内ICP持续时间内高于20mmHg,需要特定的治疗干预。

脑损伤患者的一般护理（第一阶段治疗）

调查人员遵循脑外伤基金会的TBI复苏指南，除了一个中心，使用CHT作为ICH的一线治疗。所有患者均采用安眠药和吗啡持续静脉输注进行镇静，并进行机械通气。除非有禁忌症，镇静病人保持半卧位。通过将体温保持在36.0°C到37.0°C之间，确保血糖正常和血碳酸正常，避免低氧血症（第一阶段治疗，附加文件1：图S1），可以预防继发性脑损伤。对照组每天在血液中检测两次血钠（或在异常情况下更频繁），并且在无ICH的情况下维持正常的血钠（-毫摩尔/升）。如CT所示，将脑实质内探头置于受影响最严重的一侧，监测颅内压。脑室外引流术治疗脑积水。

颅内高压的治疗（2期和3期）

常规采用高渗疗法(甘露醇0.25-1g/kg体重或高渗盐水溶液，mosm剂量)作为一线治疗，以控制ICH发作。在ICP控制不佳(ICP20mmHg)和血浆渗透压低于mosm/l的情况下，重复使用高渗疗法。在优化高渗疗法(ICP20mmHg)后，当ICH控制不佳时，根据每个中心的方案和国际建议可使用巴比妥酸钠(硫喷妥钠,负荷剂量为2-3mg/kg,随后持续输注2-3mg/kg·h)、中度低温(33–35°C)、中度低碳酸血症(部分动脉血二氧化碳32–36mmHg)和减压颅骨切除术。对照组接受1期和2期治疗，但没有持续高渗治疗。

早期持续高渗盐水治疗

在其中一个参与的中心，持续高渗生理盐水输注治疗作为颅内高压的一线治疗（即第一阶段治疗失败时）。持续高渗盐水治疗包括1小时的高渗盐水推注（20%高渗盐水溶液），随后静脉输注24小时或更长时间，延长至控制ICP所需的时间。连续高渗治疗通常与第一次给药前测得的血钠水平相适应，然后在治疗期间每隔4-8小时测定一次。如前所述，主治医师设定一个增加的血钠目标，根据ICP的发展，可以增加5毫摩尔/升（高达毫摩尔/升）。在对ICP控制不佳的情况下，进行第二步治疗。停止治疗时，目标钠血症应逐渐降低到毫摩尔/升（降低5毫摩尔/升）。

数据处理

对于每个纳入的研究，使用每个试验的特定网站前瞻性地收集数据。在数据收集开始之前，所有研究人员都可以获得详细信息，解释数据收集说明和结果定义。出于质量保证的目的，通过电子方式检查数据的均匀性和完整性。错误或未填充字段生成的查询返回到每个中心进行更正。缺失数据在“结果”部分中描述。

结局指标

主要结局是接受或不接受CHT治疗ICH的患者在第90天生存的风险。因为我们预测了接受或不接受CHT治疗的ICH患者基线时关键风险因素的不平衡，所以对主要终点指标进行了调整。我们还计算了第90天的粗略死亡率。

第二结局指标是第90天格拉斯哥结局量表（GOS）的二分法（GOS1-3vs4-5）。通过治疗前5天血钠、尿素、肌酐水平及脑桥中央髓鞘松解率的时间进程，探讨其安全性。

统计分析

首先，为了确定与CHT相关的基线差异，使用Chisquare检验对分类数据进行单变量分析，t检验或Wilcoxon检验用于连续数据，对数秩检验用于删失数据。如前所述，在初步分析中，倾向性评分分析（基于逆概率加权）用于估计90天生存率。倾向性评分包括预先确定的协变量（CT分类、年龄、GCS、无反应性瞳孔、低氧血症和干预性研究组）和单变量分析确定的协变量（估计cox模型；如果p值小于0.20，则选择该变量，然后采用反向选择程序仅保留变量t。在5%的水平上有显著性差异）

在敏感性分析方面，我们还计算了未调整的风险比（单变量Cox模型），并建立了多变量Cox模型（根据倾向性评分中的协变量进行调整）。利用Schoenfeld残差检验了比例风险假设。

连续变量中参数数据表示为平均值±标准差，非参数数据表示为中位数（25-75%）。分类变量用数字和百分比表示。两组P值0.05被认为具有统计学意义。使用SAS统计软件（美国北卡罗来纳州卡里SAS9.3研究所）进行统计分析。

系统评价

在该系统的文献综述的设计和实施中遵循了对观察性研究（MOOSE）指南的元分析和系统评价。我们试图确定所有以英语发表的相关研究，无论出版物状态如何（已出版或出版）。我们考虑了3年前的科学会议上提出的摘要（重症监护医学会，欧洲重症监护医学会，法国医学会，法国兴业基金会）。PubMed?（MEDLINE/IndexMedicus）和Cochrane对照试验登记册搜索了年1月至年12月31日发表的研究。搜索所用的医学标题术语是“颅内高血压/药物疗法”或“乳酸钠/治疗使用”或“脑水肿/药物疗法”和“盐水、高渗疗法的给药及剂量”并以“人类”为限制词。检查所有选定试验的参考列表和先前发表的Meta分析以获得其他参考。作者选择了所有评估脑损伤患者CHT的研究。我们选择了以下关键结果：ICU死亡人数，ICH发生率和严重高钠血症发生率(Na+mmol/L)。治疗效果报告为RRs，不连续结果的置信区间为95％。使用具有随机效应模型的固定效应模型进行分析，使用RevMan?5.3版进行比较。

结果

在包括名患者中，名（50.2％）患有颅内高压，其中名（26.2％）使用连续高渗疗法（图1)。没有ICH的TBI患者和使用CHT治疗或不治疗的ICH患者的人口学特征和结果如表所述1.连续高渗性治疗开始的中位持续时间为5（3-8）天。

在第90天，没有ICH的名患者(87.8％)存活，而未接受CHT治疗的ICH患者为人存活(65.9％)(p0.)，患有ICH且接受CHT治疗者人存活(74.1％)(p=0.))。

持续高渗治疗对颅内高压颅脑损伤患者的影响

ICH患者的血钠水平高于非ICH患者(p0.,图2a)。用CHT治疗的ICH患者的血钠水平高于未接受CHT治疗的患者(p0.,图2a)。用CHT治疗的ICH患者的ICP水平低于使用标准治疗的患者的ICP水平(图2b)。

接受CHT治疗的TBI患者有较低频率需要应用中度低碳酸血症(p=0.)或减压颅骨切除术(p=0.)相较于完全按照指南建议进行护理患者。(表1)

在患有ICH的TBI患者群体中，在第90天CHT的死亡率的粗略风险比为1.43(95％CI,0.99-2.06,p=0.05,图3a)。在针对预定标准（CT分类，年龄，GCS，非反应性瞳孔，低氧血症和介入研究组）和基线失衡（表1）调整的倾向评分分析中，第90天的生存风险比为1.74(95％CI,1.36-2.23,p0.)（图3a）。

为了评估这种调整的稳定性，我们进行了敏感性分析，并进行了多变量分析，调查了与90天生存率相关的独立因素。在多变量分析中，早期CHT存活的调整后风险比为1.98(95％CI,1.3-32.96,p0.)。

在第90天，治疗和未治疗患者之间的GOS分布不同(p=0.01,图3b)。早期CHT治疗的ICH患者中有45.2％发生了有利结果(GOS预先指定为中度至良好恢复)，而未接受CHT治疗的ICH患者中只有35.8％出现有利结果(p=0.06)。

持续高渗治疗的耐受性

持续高渗治疗的主要副作用是中度高钠血症(~mmol/L,附加文件2:图2)。重度高钠血症(≥mmol/L)在治疗组(n=13,9.1%)明显高于未治疗组(n=9,2.2%,P0.)。CHT期间血清尿素和肌酐的无明显变化。没有记录到桥脑中央髓鞘溶解的病例。

文献系统综述

鉴于这项观察研究的潜在偏差，特别是潜在的中心效应，报道的与CHT相关的生存风险增加可能被低估或高估。因此，我们对文献进行了回顾，以比较我们的估计与先前研究中的报道关于治疗对生存的影响。

文献的系统评价确定了8项研究，包括涉及名参与者的当前结果，其中7医院死亡率数据的名参与者。CHT治疗的患者死亡率较低(干预/(23.6％)与对照组/(31.2％);OR1.42,95％CI,1.04-1.95)，p=0.03,I2=15％,图4)。在亚组分析中，随机临床试验和观察性研究之间的治疗存活率变化不大(OR分别是1.71(95％CI,0.55-5.26)与1.39(95％CI0.95-2.05)。

结论

在这个大型前瞻性多中心队列中，在患有ICH的TBI患者中早期使用CHT是安全的，并且与第90天的存活独立相关。此外，在将本结果纳入文献的综述之后，我们证实CHT与死亡率降低有关。在文献综述中，我们发现存活风险比（RR）之间的异质性较低，这表明CHT的影响几乎没有因中心效应而改变，可以进行日常实践。

ICH会增加脑损伤，其治疗对于改善预后仍然至关重要。高渗疗法的有益效果主要被描述为临床变量，如给药几小时内控制ICP。我们的研究结果表明，在接受CHT治疗的患者中，ICH的替代治疗使用频率较低（大剂量高渗疗法、中度低碳酸血症或颅骨切除术）。当推荐过度通气作为降低ICP升高的临时措施,报告的过度通气治疗或体温过低的事件较少。这也可以被认为是CHT的有益效果。鉴于我们之前曾报道在高渗治疗期间逐渐减少ICH的反弹,这些结果表明CHT可在急性脑损伤后延长对ICP的控制。然而，使用CHT观察到的保护作用可以通过除控制ICP之外的其他机制介导。例如，CHT可降低低血容量的风险，这与继发性脑损伤有关。

在临床实践中实施CHT之前，确定最有效的给药时间是提高疗效的关键。在COBI队列研究中，我们确定了当CHT作为ICH的第一步治疗时生存率和治疗之间的关联。连续高渗治疗也被认为是脑出血风险患者的预防性治疗。有趣的是，我们对文献的回顾提供了证据，证明CHT作为预防性治疗可降低ICH的风险，我们发现预防性和治疗性CHT在降低死亡风险方面几乎没有差异。综上所述，这些结果表明CHT可在脑外伤后早期用于被认为有发生脑出血高风险的患者，或作为发生脑出血的患者的第一步治疗，而不仅仅是在难治性脑出血的情况下作为抢救治疗。

影响CHT使用的主要因素之一是安全性。各种神经并发症，包括癫痫发作，脑桥中央髓鞘溶解，以及渗透剂的实质性积聚已引起怀疑。我们没有记录到任何可能与CHT相关的神经系统改变，这表明它具有良好的耐受性。然而，我们意识到，严重镇静的患者可能会导致潜在的临床副作用没有被观察到。对CHT并发症的主要担心之一是高钠血症，因为它与死亡率有关。高钠血症是脑外伤后常见的并发症，出现在高达51.5%的患者中，即使这些患者没有发生CHT，目前还不可能从这些数据中了解到死亡率的增加是与潜在的医疗状况还是高钠血症本身有关。值得注意的是，只有严重的高钠血症(mmol/L)和中度高钠血症(-mmol/L)与死亡率独立相关。通过每4-12小时测量一次钠血症进行密切的生物监测，已证明能够在国际指南建议的范围内(-mmol/L,中度高钠血症)控制钠血症，并降低接受CHT治疗的10%患者发生严重高钠血症(Na+mmol/L)的风险。此外，证明了在钠血症快速变化的情况下，对于低钠血症异常的耐受性差的证据，提供了一个强有力的理由来支持使用适合于常规生物学原理的连续性输注而不是高渗性治疗的可重复推注。

CHT期间也有肾功能改变的报道。我们的结果显示尿素和肌酐没有变化，这表明对肾脏没有损害。然而，Froelich等人报道了在没有预先指定的生物监测的情况下接受CHT的脑损伤患者病理性肌酐和尿素水平的风险更高。综上所述，这些数据强调有必要为钠血症设定预定的阈值，使钠血症的增长缓慢且可控，同时进行密切的生物监测。

这项研究有几个缺点。首先，这一观察队列显示了CHT与生存之间的关联，但不是因果关系。第二，在一个中心进行连续渗透治疗，使我们的结果暴露在中心效应之下。即使我们在Meta分析中包含的研究之间的治疗效果的估计中发现异质性较少，表明治疗的效果对于临床实践中的观察中心间变化是稳定的，但我们不能完全排除其他干预措施参与了CHT治疗患者的预后。值得注意的是，与未接受CHT治疗的患者相比，接受CHT治疗的患者中，中度低碳酸血症和减压颅骨切除术的使用频率较低。此外，在CHT组中血液电解质水平可能比在对照组中更频繁地测量。频繁使用电解质测量的护理方案可以提高重症患者的预后，因为严重的血钠异常(mmol/L)与死亡有关。然而，对照组采用基于传统方案的钠血症控制，该组未出现严重的钠血症(见图2a)。第三，只有三个随机试验可用于文献回顾。我们纳入了5项前后研究或准实验研究，因为它们的研究设计提供了良好的证据水平和对干预效果的准确估计。当仅纳入随机临床试验时，系统回顾的结果没有显著改变。第四，COBI队列包括中度至重度脑外伤患者，而系统性回顾中涵盖的其他研究包括重度脑损伤患者。然而，死亡风险的亚组（其他研究与COBI队列）之间的异质性较低(I2=0%)。此外，旨在提高神经再活化试验能力的临床试验方法论的国际建议主张使用尽可能广泛的纳入标准，只要它们与评估干预的作用机制是一致的。由于中度颅脑损伤患者不能排除ICH的继发性发病，本研究包括中度至重度颅脑损伤患者。第五，在Cobi队列中，瞳孔畸形的发生率高于近期中重度TBI患者的研究。COBI队列包括需要机械通气的中度至重度脑外伤患者，创伤早期常引用GCS评分，仅对ICH患者进行CHT。因此，我们不能排除记录的GCS评分低估创伤严重程度和中度脑外伤患者被保留在分析中。此外，只有在继发性神经功能恶化和ICH的情况下，才对中度脑外伤患者进行CHT治疗。最后，尽管目前的结果中记录的副作用发生率非常低，但应该注意的是，我们的研究没有权利去描述副作用。

结论

总之，在这项大型多中心队列研究中，使用CHT作为ICH的第一级治疗与TBI患者的存活率增加有关。这种关联在系统评价中得到证实，包括所有可用的临床研究。治疗期间严重高钠血症的风险建议我们设定可接受的高钠血症的阈值并使高渗性治疗的流程适应密切的生物监测。正如许多其他作者和国际指南所倡导的那样，似乎迫切需要一项随机临床试验来证实CHT对脑外伤患者预后的影响。为了充分解决这个问题，我们设计了COBI研究(创伤性脑损伤患者的持续高渗性治疗，一项多中心随机开放性试验，对首要结局指标进行盲法判定-NCT03751)，该研究有助于研究CHT对其的影响。神经系统结局由GOS-Extended评估，为期6个月。

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