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专题笔谈l血小板反应性与血栓出血事件的关
专题笔谈·心血管疾病抗凝抗栓
血小板反应性与血栓出血事件的关系
张钲
医院,兰州
中国实用内科杂志，，35(1)：31-35
关键词：血小板反应性;经皮冠状动脉介入治疗;血栓;出血
Keywords:plateletreactivity;percutaneouscoronaryintervention;thrombotic;bleeding
作者简介张钲,主任医师、教授、博士生导师。医院副院长,甘肃省心脏临床医学中心主任。兼任甘肃省医学会心血管病专业委员会主任委员,中华医学会心血管分会委员,中国生物医学工程心电生理学会委员,中华医学会心电生理学会培训中心讲师,中国医师协会心血管内科分会常务委员。《中华心血管病杂志》等多种核心杂志编委。
对急性冠脉综合征(ACS)及行经皮冠状动脉介入治疗(PCI)的患者,阿司匹林和P2Y12受体阻滞剂的双联抗血小板疗法能够有效抑制血小板反应性,并预防缺血事件发生。目前,P2Y12受体阻滞剂“单一剂量适于所有患者”的方法被广泛采纳。然而,不同个体氯吡格雷的药代动力学结果多变,而普拉格雷和替格瑞洛的抗血小板作用则相对一致。过去10年中,大量观察性研究结果证实接受血小板P2Y12受体阻滞剂治疗的患者中,对二磷酸腺苷(ADP)的高血小板反应性(HPR)与PCI后缺血事件(尤其是支架内血栓形成)显著相关,美国早在年就针对ADP的高血小板反应性定义提出了专家共识[1]。此后,美国心脏病学基金会(ACC)、美国心脏协会(AHA)、美国心血管造影和介入学会(SCAI)与欧洲心脏病学会(ESC)更新的指南将血小板功能测试(PFT)列为Ⅱb级推荐,以帮助特定高风险的接受PCI治疗的患者选择P2Y12抑制剂,但不推荐常规行PFT检查(Ⅲ级,无益处)[2-3]。
本文将主要讨论血小板对ADP反应性和血栓形成及缺血事件之间的关系。其次在更有效的P2Y12受体抑制剂时代,降低缺血事件的绝对风险同时不增加出血事件的绝对风险成为新的研究热点。PFT产生的ADP血小板高反应性(HPR)和低反应性(LPR)的界值能否帮助判断治疗平衡,也是本文讨论的另一重点。
1ADP反应性与接受PCI术患者的预后近日,多国前瞻性注册研究ADAPT-DES[4](药物洗脱支架评估双重抗血小板治疗,约50%的患者为ACS)强化了HPR与确诊或可能的支架内血栓形成之间的独立关系。在本研究中,HPR(PRU)独立地增加30d内确诊或可能的支架内血栓形成3倍的风险(HR3.00,95%CI1.39~6.49,P=0.)。此外,大于PRU还是1年内确诊或可能的支架内血栓形成(校正HR2.49,95%CI1.43~4.31,P=0.)和心肌梗死(校正HR1.42,95%CI1.09~1.86,P=0.01)的独立预测因子。虽然HPR患者在随访1年内的病死率更高,但在调整大量混杂因素后发现,HPR并不是病死率的独立预测因子(HR1.20,95%CI0.85~1.70,P=0.30)。该作者认为,与稳定的冠脉疾病患者相比,HPR对ACS患者影响更大。HPR和强化抗血小板治疗的重要性应该在明确患者特点的背景下来解释,如种族和潜在血栓风险。
在一项例患者并随访1年的韩国研究中[5],HPR(PRU)与AMI患者的心血管事件有关,而与非AMI患者无明显相关。Park等[6]也发现,在接受PCI治疗的ACS东亚患者中,HPRPRU是死亡、心肌梗死、支架内血栓形成或卒中的主要复合终点的独立危险因素,而与稳定的冠心病患者无明显相关。进一步研究支持体外测定的HPR和体内冠状动脉粥样硬化和血栓事件发生之间的关系。根据血管内超声成像测量,氯吡格雷治疗期间的HPR(PRU)是加剧冠状动脉粥样硬化和斑块钙化的独立危险因素[7]。
总结现有支持PFT作为行PCI治疗的患者的预后标志物的观点包括:(1)动脉粥样硬化血栓性病变的病理生理学机制与血小板高度相关;(2)HPR和PCI术后缺血性事件发生之间的关系得到一致确认;(3)不同类型P2Y12受体阻断剂最终作用机制相同,随机临床试验的结果证实,服用与氯吡格雷相比更强疗效药物的患者血栓事件发生率更低。从统计学角度来看,HPR与PCI术后血栓事件的危险性显著相关,PFT符合作为一个稳定的预后指标的标准。
2ADP反应性与药物治疗的冠心病患者的预后
尽管在接受PCI治疗的患者中HPR的预后作用非常明显,但在接受药物治疗的ACS患者或PCI术后患者及稳定的冠心病患者中,其临床意义尚不清楚。最近的一项研究随访了3年稳定的、有症状的、给予阿司匹林和(或)氯吡格雷治疗的动脉粥样硬化性疾病患者(例),用以评估抗血小板药物反应,发现其与普通危险因素相比,并不增加额外的主要不良心血管事件发生的预测价值[8]。在TRILOGYACS研究[9]的血小板功能亚组分析(例)显示,尽管普拉格雷的血小板抑制作用大于氯吡格雷,但在整体研究中,并不意味着普拉格雷治疗有更高的无不良心血管事件生存率。在未标化的分析中,HPR(PRU)与30个月内发生的主要复合终点(心血管源性死亡、心肌梗死或卒中)有关。然而,在用人口统计学和临床特征进行矫正后的分析显示,HPR并非不良事件的独立预测因子。TRILOGYACS研究矫正后的分析包括多危险因素和协变量,它们可能通过对血小板的生理过程起作用来影响血栓形成,从而掩盖HPR和缺血事件的独立相关性。
虽然多变量分析对危险因素和事件之间的因果关系的解释很重要,但是单变量关系可能对无法在床旁用多变量解释试验结果的临床医生更为重要。事实上,HPR与很多预测变量有关,包括ACS、糖尿病、超重、老龄、左心室射血分数减低或C反应蛋白升高,而一些研究显示吸烟可使HPR的发生率减低[10-11]。GRAVITA研究于PCI术后12~24h采用VerifyNowP2Y12试验测量患者血小板反应性,将PRU≥的患者随机分为大剂量(负荷量mg,mg维持6个月)和标准剂量氯吡格雷组(负荷量mg,75mg维持6个月)[12]。结果显示,高剂量氯吡格雷治疗对减少6个月复合缺血事件的发生(包括心血管源性死亡、非致死性心肌梗死和支架内血栓形成)无效。此实验值得注意的一点是只有少数患者接受高剂量氯吡格雷治疗后能达到PRU,表明高剂量氯吡格雷的治疗方案可能是次优的。而更大程度地降低HPR是更有效的干预措施,从而改善临床获益,使事件发生率降低。支持这一假说的ELEVATE-TIMI56研究表明,携带一个功能丧失的细胞色素2C19基因的患者,可能需要mg氯吡格雷来降低HPR[13]。
GRAVITAS试验纳入了一些尽管有HPR,但缺血事件发生的绝对风险很低的研究对象。多数患者有稳定型心绞痛且成功行PCI治疗,围术期的缺血事件不包括在主要终点中。PCI术后12h,即PCI相关的急性血管损伤或支架展开12h后给予药物干预,这可能使血小板相关的早期病变不太明显。最后,仅PFT一项指标可能也并不能在所有患者中,可靠地反映出氯吡格雷对ADP诱导的血小板反应性的作用[14]。在另一项重要且有争议的临床研究ARCTIC试验中,将例PCI术后的患者随机分为两组,一组在给予常规抗血小板药物治疗(阿司匹林和氯吡格雷双联抗血小板治疗)的同时,进行血小板功能监测并根据监测结果调整药物用量;另一组仅给予常规抗血小板药物治疗,而不监测血小板功能和调整药物剂量[15]。两组患者1年期主要复合终点(包括死亡、心肌梗死,支架内血栓形成、卒中或紧急血运重建)差别无统计学意义(34.6%对31.1%,HR1.13,95%CI0.98~1.29,P=0.10)。ARCTIC试验中研究组73%的HPR患者额外接受了氯吡格雷负荷剂量,而只有4%接受了普拉格雷负荷剂量。
之前已有研究证明,mg氯吡格雷每天口服并不是非常有效的,与75mg/d的剂量相比,并不能带来明显额外的血小板抑制作用。研究中对照组选的整体对象本身的终点事件发生率是比较低的,这可能是本研究中两组数据无显著性差异的一个重要原因。该研究的复合终点也包括其他事件,如任何原因引起的死亡,这可能与血小板功能无关。最后,包含9个随机试验的荟萃分析比较了HPR患者的强化抗血小板疗法与标准疗法[16]。虽然这项分析包含了一些小样本研究,而且强化抗血小板疗法也并不统一,但是结果显示HPR患者在接受强化抗血小板治疗后,心血管源性的死亡率和支架内血栓的发生率显著降低。获益主要是在高风险患者中观察到的,这表明在优化确定风险最大的患者时,也须考虑到其他因素,包括人口统计、临床和血管造影等因素。沿此研究路线的最新研究表明,在PFT基础上增加临床变量和基因型,可能会提高风险预测的准确率。
3血小板ADP反应性和出血尽管HPR和缺血性事件之间的关系研究的已经非常成熟,但低血小板反应性(LPR)和出血事件之间可能存在联系尚不清楚。Cuisset等[17]首先在行PCI治疗的NSTEMI患者中,发现了氯吡格雷HPR或LPR与出院后心肌梗死溶栓轻微出血或大出血事件之间的关系(例)。此研究发现,在10μmol/LADP诱导的血小板聚集率(40%凝集)的最低四分位数中的患者,出血事件较其他四分位数中的多。一项例患者的回顾性研究通过使用VASP-血小板反应指数(PRI),也证实了PCI术后非CABG相关的大出血和LPR之间的联系。在这项研究中,发生非CABG相关的心肌梗死溶栓治疗大出血事件患者与未发生大出血事件的患者相比,VASP-PRI测量的血小板反应性偏低[(32.5±22.4)%对(51.2±21.9)%,P=0.][18]。
这些关于大出血的研究也被另一项接受氯吡格雷治疗的例患者的前瞻性队列研究所证实。通过在PCI术前测量VerifyNowP2Y12反应单位水平(PRU),发现最低四分位数的患者心肌梗死溶栓治疗大出血风险增加4.5倍。ROC曲线分析确定PRU≤者为LPR,是出血的最佳预测值[19]。在普拉格雷治疗的患者中也观察到了血小板反应性和出血之间的关系。
然而,大规模血小板功能的研究中并未发现血小板反应性和出血事件之间有意义的联系,如POPULAR(血小板功能试验来预测氯吡格雷预处理的择期PCI患者的临床获益),GRAVITAS和ARCTIC研究。这些实验与小样本试验结果矛盾的原因,可能是大出血事件的整体发生率较低、出血的定义不同,以及主要终点中包含了手术操作相关的出血。在最大规模的研究—ADAPTDES(例)中,经过校正分析来解释84个基线资料和治疗相关变量,发现HPR(PRU)与大出血呈负相关(HR0.73,95%CI0.61~0.89,P=0.)[4]。
4血小板反应性与P2Y12受体阻滞剂的治疗窗
早期的小型比浊度法测定为基础的研究表明,缺血性事件(包括围手术期心肌梗死和支架内血栓形成)与治疗中的血小板反应性没有线性关系,反而在血小板反应性呈中等水平时发生。基于这一初步证据,Gurbel等[20]首次提出存在一个“血小板反应性的治疗窗”的假设,类似于INR应用于华法林治疗。此领域第一个观察性研究包括例行PCI治疗的患者,基于ROC曲线分析,大于46任意聚集单位(arbitraryaggregationunits,AU)的患者被定义为“氯吡格雷低反应者”。这个切点与明确或可能的30d支架内血栓形成的主要有效终点有关。相反,小于19AU的患者被定义为“氯吡格雷高反应者”,这个切点与院内心肌梗死溶栓治疗大出血的主要安全终点有关[21]。
其次,采用血栓弹力图进行的研究中,MAadp47mm被证明对PCI术后双联抗血小板治疗3年内发生缺血事件具有很高的预测价值。ROC曲线和四分位分析显示MAadp≤31mm对PCI术后出血事件有预测价值[22]。同样地,在最近的一个例双联抗血小板治疗的患者的前瞻性研究中,PCI术前用VerifyNowP2Y12实验评价了血小板反应性。基于ROC曲线分析,以≤PRU为切点的LPR与30d出血事件有关(曲线下面积0.72,P0.0),≥PRU为切点的HPR与缺血性事件有关(曲线下面积0.68,P0.0)[23]。而在ADAPTDES试验中,大于PRU为切点的HPR也与心肌梗死溶栓治疗大出血呈负相关。通过这些研究可以总结出既能预防出血,也能预防缺血性事件的血小板反应性的最佳治疗窗。该治疗窗为也会为今后P2Y12抑制剂的临床研究设计提供帮助。
5新的P2Y12抑制剂治疗时代血小板功能的检测
最新研究表明,HPR在新的和更强效的P2Y12抑制剂治疗过程中也可观察到。TRITON-TIMI38试验(普拉格雷对氯吡格雷)和PLATO试验(替格瑞洛对氯吡格雷),以及稳定性冠心病患者中替格瑞洛和普拉格雷的药效学研究发现,尽管对普拉格雷和替卡格雷反应的个体差异有所减少,但并未完全消失。此外,在新强效P2Y12抑制剂治疗时,LPR出现的频率比在氯吡格雷治疗时更高,此时PFT对出血的预后作用也非常重要。普拉格雷和氯吡格雷两者都是噻吩并吡啶类药物,它们各自的活性代谢物的作用机制、受体结合位点也相同,活性代谢产物的药效学亦等效,故而治疗时HPR定义的临界值相近。由此可见,患者对治疗的反应是其决定临床获益的关键因素,而不是药物本身,这也进一步支持了PFT指导临床抗血小板治疗的有效性。
在一个近期前瞻性研究中,以行PCI治疗的STEMI患者为研究对象,将他们随机分配到替格瑞洛和普拉格雷组,虽然两组的血小板反应性并无差异,但是给药后2h候测量的HPR(PRU)的比例分别为46.2%和34.6%,但其后明显减少,经过5d的测量发现两种药物之间没有显著性差异[24]。在另一项研究中,将50例比伐卢定单药治疗、行直接PCI的STEMI患者随机分配到60mg普拉格雷或mg替格瑞洛负荷剂量组。研究者用VerifyNow法检测发现,普拉格雷和替格瑞洛两组都各只有50%的患者对抑制血小板反应性有效,并且大多数患者至少需要4h才能有效抑制血小板[25]。这一数据表明,相比于病情稳定的患者,这些药物在选定的ACS患者中,药效动力学作用有一定的延迟。迄今为止,还没有替格瑞洛治疗的血小板反应性和出血缺血事件的之间的关系的可用数据。
6结论与建议HPR可以认为是PCI术后支架内血栓和心肌梗死的一项危险因素。HPR和PCI后缺血性事件之间的关系,必须在整体的疾病风险水平和PCI术后事件发生的时间等背景下加以考虑。PCI术后早期的血栓事件发生和血小板反应性之间的关系更紧密,此阶段强效P2Y12抑制可能更有效。个体化抗血小板治疗的大规模随机试验未能证实对低绝对整体风险的患者,PFT在改善预后、使出院后的事件发生率降低和缺乏检验效能方面的益处。这些随机试验表明,无论血小板反应性如何,患者行PCI治疗时风险越小事件发生率越低,而且大剂量氯吡格雷不是克服HPR并提高临床获益的最佳策略。PFT对识别高危患者很有帮助,但其影响治疗的有效性需要进一步在大规模临床试验中评估。目前,PFT可能最适用于当前或既往ACS、或有支架内血栓形成病史的氯吡格雷治疗高风险的患者。此外,接受氯吡格雷治疗的患者,如果左心室功能较差、解剖结构复杂、BMI过高或有糖尿病者都应考虑做PFT。血小板反应性不应被简单地视为血栓事件发生的预后标志,还应用来评估患者的风险。风险运算法则应包括PFT、生物标志物的检测以及临床因素,这样可以提高风险预测,并促进抗血小板治疗的个体化。
在阿司匹林和噻氯匹定氯吡格雷双联抗血小板治疗的时代,抗血小板治疗的评价一直集中在降低缺血事件的发生上(有效性),出血(安全性)被认为是不可避免的、在某种程度内可接受的并发症。最新数据表明LPR与出血风险相关,然而在更有效的P2Y12受体抑制剂时代,出血风险更大。用更有效的药物时,降低缺血事件的绝对风险和增加出血事件的绝对风险(用更敏感的出血评估方法进行评估)之间的平衡仍旧微妙。根据治疗时间窗的概念进行个体化抗血小板治疗,可以更好地平衡有效性和安全性。目前研究的重心转为寻找新的策略以避免出血过多,同时维持降低缺血或血栓性事件的获益。
这一范式的演变也导致了新的临床终点,如在目前进行和未来试验中的“净不良临床事件”。可以说当降低缺血事件的获益胜过出血风险时,更强效的抗血小板治疗可能获益更大。因此,当血栓风险很高时,可能在支架植入术后早期即可发现,更有效的P2Y12受体阻滞剂能获得更大的临床净获益。
参考文献略。赞赏
