临床实践中的出血处理和拮抗策略

出血并发症是与所有抗凝剂应用相关的、公认的风险之一，医师有必要对严重出血的有效、快速处理保持警惕。

出血处理的需求

出血并发症是与所有抗凝剂应用相关的、公认的风险之一，医师有必要对严重出血的有效、快速处理保持警惕。抗凝剂本身通常不是出血的直接原因，但可增加现有损伤的出血强度。因此，出血处理策略通常不直接针对抗凝治疗，其目标在于控制出血强度。

出血处理策略和明确的处理方案至关重要，特别是对于患者出现重大内出血或需要紧急手术的紧急病例。

出血处理的原则应由潜在病因、出血的严重程度和部位来确定，并进行适当的获益-风险评估。

临床实践中抗凝活性的逆转

目前没有明确的指南来指导医师如何处理患者出血事件，但必须针对患者进行个体化出血处理，尤其是正在接受抗凝治疗的患者。出血处理的关键是采用支持性措施控制出血，包括局部压迫、手术干预和一般血容量管理（如补液或血液制品替代）。

目的恢复止血，延迟或停止抗凝效果是常规做法[1,2]。这些措施通常足以控制那些非紧急、不危及生命或严重程度不足以引起永久性伤害的出血事件。

对于严重或危及生命的出血事件，应进一步使用凝血因子作为逆转药物来止血，虽然它们的使用频率较低。市售非特异性逆转药物包括凝血酶原复合物浓缩物（PCC）、活化PCC和重组活化因子VII（rFVIIa）。

对于接受维生素K拮抗剂（VKAs）并出现严重或危及生命的出血的患者，建议应用新鲜冷冻血浆或PCC，并补充以维生素K；维生素K以及逆转药物复方制剂的剂量和给药途径取决于患者的国际标准化比值（INR）水平是否在治疗方案内[3]。对于INR轻度至中度升高且未出现大出血的患者，可通过口服途径使用维生素K[3]。

支持这种VKA逆转方案的现实数据非常有限，同样地，支持PCC作为逆转药物应用的临床证据也非常有限[4]；到目前为止紧急情况下这些药物的可用性仍令人满意。

此外，维生素K使INR正常化需要24小时以上[5]。在接受VKA治疗的患者中，VKA对凝血的长效影响使得出血处理进一步复杂化–一些VKA药物的半衰期达到4-5天[6]。

利伐沙班:临床研究中的出血事件

在血栓栓塞性疾病的临床研究中，利伐沙班已显示出与标准治疗类似或更好的疗效，并且出血发生率接近或低于标准治疗（图1）[7-12]。对于医师最重要的是，使用利伐沙班减少颅内出血或致死性出血13。其有利的获益-风险特征已在真实世界研究中得到证实[14-16]。

图1临床研究中利伐沙班已被证实具有与标准治疗相近或更好的出血结局17

利伐沙班:出血处理的实践方案

对于发生出血并发症并接受利伐沙班治疗的患者，应考虑延迟或停止使用利伐沙班，这取决于出血事件的严重程度（图2）[18]。对于轻度出血事件，局部压迫和其他支持性措施通常足够有效。对于利伐沙班使用中出现的重度或危及生命的出血，处理策略与目前临床实践中已使用的策略类似，或者，如果怀疑过量使用利伐沙班，如果服用时间＜2小时应考虑活性炭减少吸收。

用于处理接受利伐沙班治疗的患者中潜在出血并发症的建议指导[23–25]

*出血评估还应包括部位；暂时或永久性停药的决策应始终基于在权衡出血风险与停药引起的局部缺血风险升高后作。出aPCC,活化凝血酶原复合物浓缩物；PCC，凝血酶原复合物浓缩物

然而，利伐沙班过量用药的病例报告较少，且与出血并发症无关，由于吸收有限，在剂量≥50mg的情况下利伐沙班血浆浓度不太可能再升高[19]。

在接受利伐沙班治疗的患者中，处理重度或危及生命的出血事件，可考虑使用逆转药物（如PCC）。由于非特异性凝血因子浓缩物（如PCC）中凝血因子的浓度可较高[20]，因此如果在抗凝剂血浆浓度较低的情况下给予，可能存在诱发血栓栓塞事件的风险。逆转药物的临床给药决策应始终考虑到抗凝剂的半衰期，利伐沙班半衰期为5-13小时相对较短[21,22]。

对接受利伐沙班治疗的患者使用逆转药物，有哪些可用数据？

临床前的研究数据显示，利伐沙班的抗凝效果可用PCC、活化PCC和rFVIIa逆转[26]。

纳入健康志愿者的研究（包括使用人类血浆的间接体内研究）表明，利伐沙班的抗凝效果可用许多药物逆转（表1）。但是，关于这些药物对停止患者出血的临床价值仍然存在很多问题，需要进一步研究。

对于利伐沙班，一种通用型Xa因子，数据显示这种药物具有前景，将来它可能成为Xa因子抑制逆转的紧急出血病例的一种有价值选择。

利伐沙班逆转药物的有效性研究

aPCC,活化凝血酶原复合物浓缩物；PCC，凝血酶原复合物浓缩物；rFVIIa,重组活化因子VII。

利伐沙班：有利的获益-风险特征和简便的出血处理

医师在处理接受利伐沙班治疗的患者的出血事件方面有多种有效的选择，这取决于患者的临床状况。接受利伐沙班治疗的患者中，用我们所熟悉的常规措施如局部压迫、手术干预或血液替代制品，就可成功控制出血。对于严重或危及生命的出血事件的处理，可考虑使用逆转药物（如PCC）；但是，仍有必要进一步研究。

III期临床研究表明，对于多种血栓栓塞性疾病，利伐沙班都是一种简便、有效、耐受良好的治疗药物。多项真实世界研究已确认利伐沙班具有有利的获益-风险特征，这些研究结果支持利伐沙班作为抗凝治疗药物在日常临床实践中广泛应用。

参考文献列表

1.SiegalDM,CrowtherMA.Acutemanagementofbleedinginpatientsonnoveloralanticoagulants.EurHeartJ;34:-

2.BauerKA.Reversalofantithromboticagents.AmJHematol;87Suppl1:S-S

3.AnsellJ,HirshJ,HylekEetal.PharmacologyandmanagementofthevitaminKantagonists:AmericanCollegeofChestPhysiciansevidence-basedclinicalpracticeguidelines(8thEdition).Chest;:S-S

4.HaverkampD,HuttenBA,BüllerHRetal.Theuseofspecificantidotesasaresponsetobleeding

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