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吴安石教授常用止血药的应用及进展
讲者介绍
吴安石教授
首都医科医院麻醉科主任。中华医学会麻醉学分会委员，中国医师协会麻醉医师分会委员。中华医学会麻醉学分会移植麻醉学组副组长；北京医学会麻醉专业委员会常委、副主委；北京中西医结合麻醉与镇痛专业委员会副主委；北京医师协会麻醉分会副主委，首都医科大学麻醉系常务副主任。
止血药物分类概览
常用止血药
◆纤溶酶抑制剂：抑肽酶，氨甲环酸（AMCA）
◆血凝酶：巴曲亭、苏灵
◆凝血酶等
常用止血药的应用及进展
◆概述
◆临床应用
①机制
②方法
③效果
◆小结
1纤溶酶抑制剂
氨甲环酸（AMCA）-抗纤溶作用机理
-大剂量时对纤溶酶的抑制作用
①减轻炎症反应：纤溶酶通过激活单核细胞、中性粒细胞及使内皮细胞释放补体介质能够诱导广谱的前炎反应。
②保护血小板功能：纤溶酶可以降解血小板表面受体降低血小板功能。
氨甲环酸（AMCA）-剂量用法
◆目前，对其有效剂量和用药方案没有一致的意见
◆静脉用法：持续和间断
◆局部
◆联合：巴曲亭等
◆口服
氨甲环酸（AMCA）-静脉用法
◆剂量：先负荷剂量（10mg/kg-30mg/kg），随后滴入（2mg/kg/h-40mg/kg/h）。
①CPB手术预防应用抗纤溶药：总剂量30mg/kg。10mg/kgCPB前静脉注射，10mg/kg加入体外循环预冲液中，10mg/kg持续静脉滴注至手术结束（阜外）。
②在脊柱矫形患者中使用：术中30mg/kg；术后30mg/kg（协和）。
氨甲环酸
◆在大部分手术中，赖氨酸类似物与抑肽酶的临床效果并无明显差异，但费用更低，副作用少。
◆氨甲环酸的血液保护效果比抑肽酶稍差，但其安全性能高，不易引起肾功能损害。
◆在高风险心脏手术中，存在严重失血的可能性，抑肽酶较氨甲环酸更有效。
◆明显减少不同手术种类患者围术期的出血量30-45%，可以减少30%的输血量。
欧洲麻醉协会《围术期严重出血的管理》指南更新发布
◆心血管手术
①建议在冠状动脉旁路移植（CABG）手术的患者中，在CPB之前进行预防性给予氨甲环酸。1A
②建议胸腔局部注射氨甲环酸可减少心脏手术患者术后出血。2C
◆妇科手术
氨甲环酸可减少妇科癌症手术患者围术期出血。2C
◆产科手术
①建议产前出血和剖宫产患者术前使用氨甲环酸。2B
②建议围产期出血（PPH）患者使用氨甲环酸1g静脉注射，如果继续出血，可重复使用。1B
◆急性上消化道出血
氨甲环酸可降低患者的死亡率，但不降低再次出血率。1B
氨甲环酸在创伤患者应用
◆一项超过例的创伤患者的大规模试验中，应用2gTXA（1g负荷剂量，1g于8小时以上时间内输入）可以减少任何原因导致的创伤患者死亡率（14.5%vs16.0%）。
◆两组患者在血液制品输入方面没有差异。
◆对于创伤出血的患者，考虑尽早使用抗纤溶药物推荐尽早（伤后3h内）使用氨甲环酸，随后mg/h泵注，维持8h（1A），但如果延迟使用，其疗效将下降，甚至有害无益（增加因失血致死的风险）。
◆推荐监测所有大出血患者的纤溶功能，对于明确存在纤溶亢进的患者应给予抗纤溶药物。
◆氨甲环酸可以有效降低创伤出血患者的死亡率（10%左右）。
氨甲环酸可以用在儿童创伤吗？
英国皇家儿科学及健康学院年起草共识推荐
严重创伤儿童患者使用氨甲环酸，≥12岁者剂量策略同成人。＜12岁者，起始负荷剂量为15mg/kg（最高为1g），随后连续输注2mg/kg/h，至少维持8h或直到出血停止。
氨甲环酸对接受冠状动脉手术患者预后的影响
方法：
◆多中心、双盲试验，行冠脉外科手术的患者被随机分组，分别接受氨甲环酸或安慰剂。
◆年3月-年10月，7个国家31家中心的例患者被随机分组，其中氨甲环酸组例，安慰剂组例。
◆主要终点：
术后30天内死亡
血栓事件（非致死性心肌梗死、卒中、肺栓塞、肾功能衰竭、肠梗死）
结果：
一、氨甲环酸不增加血栓并发症
◆术后30天内，氨甲环酸组死亡或血栓并发症的发生率为16.7%，安慰剂组为18.1%（相对危险=0.92,95%Cl0.81-1.05；P=0.22）。
◆两组心肌梗死的发生率分别为11.6%、12.9%（相对危险=0.79,95%Cl0.47-1.32；P=0.43），均没有显著差异。
◆两组卒中、肺栓塞、肾功能衰竭或肠梗死的发生率也相当。对主要终点的亚组分析也没有显示出明显的相互作用。
◆出血结果：与安慰剂组相比，氨甲环酸组出血相关事件的发生率较低，包括术中失血（P＜0.）、输注红细胞和其他血液制品单位（P＜0.）、输血患者比例（P＜0.）。
◆住院期间输注的血液制品总量，氨甲环酸组为个单位，明显少于安慰剂组的个单位。
◆需要再次手术的严重出血或心脏梗塞事件，氨甲环酸组的发生率为1.4%，安慰剂组则达到2.8%（P=0.）。
二、氨甲环酸组惊厥事件更多
氨甲环酸组共计15例（0.7%），安慰剂组只有2例（0.1%）（相对危险=7.60,95%Cl1.80-68.70；P=0.），差别明显。
体外循环后使用氨甲环酸对患者预后的影响
结果:
TXA组患者大量出血率和心包纵膈引流量低于对照组患者（P＜0.05），但死亡率、缺血性事件发生率和出血事件发生率两组相似（P＞0.05）。Logistic回归分析显示，体外循环后使用TXA可降低术后大出血风险（OR：0.55,95%Cl：0.49-0.62，P＜0.）和死亡率（OR：0.55,95%Cl：0.30-0.98，P=0.），但不影响缺血性事件和出血性事件。
结论:
体外循环后使用TXA可降低术后大出血风险和死亡风险，但不增加缺血性事件的发生。
早期应用氨甲环酸对产后出血患者死亡率、子宫切除率和其他并发症的影响：一项国际多中心随机双盲、安慰剂对照的临床试验（WOMAN）
方法：
①研究包括：21个国家家医院、16岁以上的阴道分娩或剖宫产术后产后出血妇女。
②在常规治疗的基础上静脉注射1g氨甲环酸或安慰剂，若在第一次给药后30分钟仍在流血或24小时后复发则再给予静脉注射1g氨甲环酸或安慰剂。
结果：
①研究从年-年，共招募0名妇女。氨甲环酸组：，安慰剂组：.
②氨甲环酸组女性出血死亡率显著降低（例[1.5%]vs例[1.9%]；风险比0.81,95%Cl0.65-1.00；P=0.），生产后3小时内进行止血治疗的妇女效果更为明显。
③氨甲环酸对子宫切除减少效果不明显（3.6%vs3.5%，风险比1.02,95%Cl0.88-1.07；P=0.84）
④氨甲环酸不能显著减少各种原因导致的死亡或子宫切除术的复合主要终点发生率（5.3%vs5.5%，风险比0.97,95%Cl0.87-1.09；P=0.65）
⑤静脉注射氨甲环酸未发送严重的不良事件。
结论：氨甲环酸可显著减少产后出血导致的妇女死亡。当产后出血发生时，应第一时间给予氨甲环酸。
氨甲环酸局部用法
◆目前，对其有效用药方案没有一致的意见；
◆单独局部；
◆静脉和局部联合；
◆两药联合：联合巴曲亭等；
◆科室：心脏、胸科、骨科、妇产等。
氨甲环酸局部应用机制
◆凝血酶在伤口部位刺激受损的微血管内皮细胞产生组织型纤溶酶原激活剂，使纤溶酶原变成纤溶酶，导致纤溶亢进。
◆已有研究发现心脏手术纵膈和骨科关节引流液中存在高浓度的纤维蛋白和纤维蛋白和纤维蛋白原降解产物，且高于血中浓度。
局部氨甲环酸的吸收问题
一、心包
◆天然屏障，可以最大程度减少局部药物进入全身循环系统的几率。
◆Waxman和Kolletis等人通过动物实验说明，在动物的心包腔内，应用不同类型的药物（如洋地黄，抗心律失常药，一氧化氮）在全身吸收很少。
◆BAEK等在动物研究表明，氨甲环酸这些药物的心包局部应用不会或很少导致全身的吸收。
二、膝关节腔
◆关节液中维持大约3h的生物半衰期。
◆Wong等检测局部应用后某一时间点机体的氨甲环酸水平，在应用1.5g或3g氨甲环酸后80分钟检测到的平均血浆值为4.5和8.5mg/L。
◆Pilbrant等在应用静脉氨甲环酸1g后90分钟测得的平均血浆值为25.3mg/L。4h后平均血浆值降到了10mg/L以下。
氨甲环酸局部应用剂量
◆心胸外科
1-3g溶解在-mL0.9%盐水中关胸前喷洒到胸腔。
◆矫形外科
①局部冲洗：mg-3g溶解在50-ml0.9%盐水中。
②关节腔内注射：mg-3g溶解在20-ml0.9%盐水中。
目前，对其最佳有效剂量没有一致的意见
氨甲环酸局部应用效果
◆肯定有效；
◆效果和静脉应用相同；
◆效果好于静脉；
◆局部加静脉应用效果最佳。
氨甲环酸单独局部应用
小剂量氨甲环酸关节内注射联合2h引流管钳夹观察全膝关节置换术术后止血的作用。
◆方法：
①TXA组注射溶液为5ml氨甲环酸（mg）加20ml0.9%氯化钠溶液。②对照组注射溶液为25ml0.9%氯化钠溶液，在完成筋膜闭合后注射于膝关节腔，钳夹引流管2h后再将其完全打开。
◆结果：
①TXA组术后失血及输血量均较对照组均明显降低，引流失血量降低42%，血红蛋白丢失量降低30%，总失血量降低46%；TXA组有输血需求的患者比率降至12.5%。②本研究中未发现如深静脉血栓、感染等合并症。③术后3个月和6个月膝关节功能评分两组间差异无统计学意义。④另外该研究关节内使用TXA的剂量远低于此前研究（至少达6倍）。故而药物全身吸收极少，药效仅为对外科创口的局部作用。在TKR手术中关节腔注射氨甲环酸可明显减少术后失血，减轻膝关节肿胀。
不停跳冠脉搭桥手术患者局部应用氨甲环酸和巴曲亭对术后引流量及局部炎性反应的对比研究。
研究意义
本研究通过对OPCAB患者局部应用巴曲亭、氨甲环酸和盐水，比较患者术后不同时间点心包、纵膈引流液量，观察巴曲亭及氨甲环酸对患者手术引流量的影响；术前及术后不同时间点分别抽取患者静脉血及引流液，测定TNF-α、IL-6数值。本研究对OPCAB患者的术后止血用药给药方式提供了一个新的思路，并且能够观察局部应用止血药是否对于伤口局部的炎性反应有影响。
研究方法
实验步骤
研究结果
与对照组相比各个时间点P＜0.05，巴曲亭组与氨甲环酸组P＞0.05
三组患者术前IL-6差异无统计学意义（P＞0.05）；组间比较各时间点IL-6差异无统计学意义（P＞0.05）
三组术前TNF-α差异无统计学意义（P＞0.05）；组间比较巴曲亭组术后1小时引流液中TNF-α与对照组及氨甲环酸组差异有统计学意义（P＜0.05）
术后炎性因子结果
三组患者术前IL-6差异无统计学意义（P＞0.05）；组间比较各时间点IL-6差异无统计学意义（P＞0.05）
氨甲环酸局部应用效果相当静脉
◆Alshryda等进行一项例单侧TKR双盲随机对照试验研究（实验组79例，对照组78例）
◆结果：实验组中仅1例（1.3%），对照组中有13例（16.7%）接受输血治疗，输血绝对风险下降15.4%；研究还证实，与该研究中心以往平均30%输血率相比，切口内局部应用氨甲环酸后预期可使用输血率下降20%，与静脉应用氨甲环酸的实验结果结果相一致。
氨甲环酸局部应用效果好于静脉
◆最近有一篇前瞻性，随机双盲对照试验比较了将氨甲环酸局部或静脉用于微创膝关节置换的患者的止血效果。
◆例患者被分为三组：
①静脉组：1.5g氨甲环酸加入ml0.9%氯化钠溶液；
②关节腔组：1.5g氨甲环酸加入ml0.9%氯化钠溶液关节腔注射；
③对照组：ml0.9%氯化钠溶液静脉和关节腔注射。
结果
结果表明术中局部应用氨甲环酸在减少微创膝关节置换术患者的出血及输血方面更加有效。
氨甲环酸静脉加局部联合应用于静脉效果比较
冠状动脉搭桥术后氨甲环酸静脉或静脉加局部联合应用对失血的影响
◆例患者被分为二组
①静脉组：4.1±1.3g氨甲环酸
②联合组：总量5.1±1.1g，其中静脉氨甲环酸3.1±1.1g。
结果
结果表明联合应用氨甲环酸更加明显减少冠脉患者术后出血量增加。
医院研究（氨甲环酸--TXA—年3月开始在髋膝关节置换术中使用TXA累计使用超过例。
单侧初次TKA使用方法
◆A组：不使用TXA
◆B组：关闭切口前10mg/kg（静脉使用）
◆C组：关闭切口前15mg/kg（静脉使用，不同剂量）
◆D组：关闭切口前+术后3h10mg/kg（静脉重复）
◆E组：关闭切口前10mg/kg静脉+关闭切口前1g局部（静脉结合局部）
◆其中A组为对照组，BCDE为试验组。
A组明显多于B组、C组、D组和E组（P=0.），试验组之间比较：D组和E组均少于B组和C组（P=0.）；C组少于B，差异有统计学意义（P=0.）；D组和E组差别无统计学意义（P=0.）
A组明显多于B组、C组、D组和E组（P=0.），试验组之间比较：D组和E组均少于B组和C组（P=0.），B组和C组之间比较差异有统计学意义（P=0.）；D组和E组差异无统计学意义（P=0.）
全膝关节置换术中口服氨甲环酸疗效与安全性的Meta分析
◆目的：通过Meta分析研究全膝关节置换术中口服氨甲环酸的疗效与安全性。
◆方法：检索CO—chrance图书馆、PubMed、EMbase、中国生物医学文献数据库、中国知网、维普数据库和万方数据知识服务平台，收集比较口服氨甲环酸组与空白对照组的随机对照试验，采用RevMan5.3.5软件进行Meta分析，比较两组间术后血红蛋白（Hb）下降幅度、输血率及深静脉血栓栓塞症发生率。结果共纳入5篇随机对照研究，包括例患者。
◆结果：共纳入5篇随机对照研究，包括例患者。Meta分析结果显示：口服氨甲环酸组术后Hb下降幅度低于空白对照组[加权均数差（WMD）=-6.03，95%Cl（-9.54，-2.52），P=0.83]；口服氨甲环酸组术后输血率低于空白对照组[OR-0.33，95%Cl（0.19,0.58），P=0.0]；两组术后深静脉血栓相关并发症发生率差异无统计学意义[OR=1.30，95%Cl（0.25,6.77），P=0.。
◆结论：全膝关节置换术口服氨甲环酸安全有效，可减少术后Hb下降幅度及术后输血率，且不增加深静脉血栓栓塞症的发生。
安全性
Poeran等对美国家医院连续6年进行全髋、膝关节置换的87万例患者进行回顾性研究发现，使用氨甲环酸后的深静脉血栓发生率为0.4%，未使用组为0.5%，差异无统计学意义。
静脉氨甲环酸禁忌症
◆动静脉栓塞疾病；
◆血液系统疾病；
◆癫痫；
◆TXA过敏；
◆有血栓形成倾向，如房颤、支架植入术后及安置心脏起搏器；
◆肾盂或输尿管实质性病变或严重肾功能不全。
静脉氨甲环酸不良反应
◆血栓性事件
目前已经有充分的证据显示，氨甲环酸并不增加心血管手术围术期血栓性事件（包括心肌梗死、脑卒中、深静脉血栓和肺栓塞等）的发生率。
◆氨甲环酸对肾脏、肝脏等重要脏器功能未见明显影响。
◆围术期癫痫。
◆心脏患者术后惊厥发作的常规发生率大致0.5%，但在应用氨甲环酸后增加到2.7-7.6%，且都发生在大剂量患者，氨甲环酸的剂量为-mg/kg，且患者平均年龄大于70岁。
◆推测术后惊厥发作可能和氨甲环酸阻断前额皮层甘氨酸或GABA受体有关。
2蛇毒凝血酶-巴曲亭
注射用矛头蝮蛇血凝酶的研发历程
巴曲亭的作用特点
◆巴曲亭引起的纤维蛋白凝块容易分解，维持时间短，因此常规剂量无致血栓形成风险。
◆较长时间大剂量注射可导致纤维蛋白原水平下降，因此推荐短期内常规应用。
◆巴曲亭可纠正出血性疾病如血友病A、血友病B、维生素K依赖性凝血因子缺乏症、FV缺乏症与VWD患者APTT的延长，提示可成为出血性疾病新的治疗药物。
◆注射用血凝酶的凝血活性不受肝素抑制的特点，临床上将其用于长期接受肝素或低分子肝素治疗的患者，以缓解出血倾向。
◆例多中心、随机、双盲对照研究证实，对于骨科单髋关节置换术的患者，术前应用注射用血凝酶可以减轻肝素对凝血机制的影响，显著减少术中出血量，在正常的血管内不致形成血栓的危险。
巴曲亭临床效果
◆产品自2年经国家食品药品监督管理局批准上市至今累计售量达7万支；应用病例数超过1万；发表的论文约篇。
◆临床应用的实践表明血凝酶是安全、有效
◆用法：口服、局部、腹部、皮下、肌肉、静脉等
神经外科手术应用巴曲亭的Meta分析结果
结果：巴曲亭组与对照组比较，术中出血量低于对照组，差异有统计学意义。
结果：巴曲亭组与对照组比较，术中引流量低于对照组，差异有统计学意义。
《神经外科围手术期出血防治的专家共识》显示：巴曲亭R是手术成功的重要因素
临床研究
巴曲亭复合氨甲环酸的血液保护作用
①非体外循环管状动脉旁路移植术患者-表1
②脊椎侧弯手术患者-表2
表1出血量、引流量、自体血回输量、输血量及输入血浆量（ml）
a表示与C组比较差异有统计学意义（P＜0.05）；b表示与H组比较差异有统计学意义（P＜0.05）；c表示与T组比较差异有统计学意义（P＜0.05）；d表示与H+T组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。
表2出血量、引流量、自体血回输量、输血量及公斤体重每阶段出血量（ml）
巴曲亭局部应用
◆目前，对其有效用药方案没有一致的意见
◆单独局部：①2-4U用生理盐水10-20ml溶解压迫或填塞；②2-4U用生理盐水5-10ml注射
◆静脉和局部联合
◆两药联合：联合氨甲环酸等
巴曲亭脑内局部灌注
研究课题：脑深部血肿穿刺引流围手术期出血的防治
试验对象：脑深部血肿微创穿刺引流术患者例，行微创穿刺引流术，55例发生围手术期出血。
试验方法：试验组：巴曲亭局部灌注+静脉使用（局部灌注：巴曲亭1U溶于2ml注射用水后注入血肿腔，保留5min后开放引流）。对照组：巴曲亭静脉使用（静脉：术前15min1U+术毕1U+术后2U×3天）。
疗效判定：有效：局部应用巴曲亭后6h内，意识、瞳孔、生命体征平稳；复查头颅CT显示血肿较术前缩小、同前、增大，但＜10ml。无效：局部应用巴曲亭后6h内，意识、瞳孔、生命体征恶化，复查头颅CT显示血肿较术前＞10ml。
巴曲亭脑内局部应用可有效控制围手术期出血
结论：围手术期出血是高血压脑出血术后最严重的并发症之一，长期服用抗凝药可能增加术中和术后出血；围手术期出血部位局部灌注巴曲亭，可有效控制围手术期出血。
小结
◆能够减少患者失血量、输血量与输血率及部分病种患者死亡率；
◆并不增加手术后患者DVT与PE等的发生风险；
◆采取静脉、局部或联合应用多种给药途径的方法，可以安全有效地提高止血药的止血效果
◆最佳治疗剂量和方法仍需要进一步研究确定巴曲亭和氨甲环酸联合应用。
编辑：于丽水
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